background

Waar we onderzoek naar doen

Biomedisch onderzoek vormt de basis voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Medicijnen die ernstige ziekten die bij mensen kunnen voorkomen. Hieronder een overzicht van onze onderzoeksgebieden en wat ons onderzoek oplevert.

Onderzoeksgebieden voor nieuwe medicijnen, vaccins en kennis

Alternatieven onderzoek

  • In vitro technologie

    In vitro technologie

    Iedereen wil minder dierproeven. Wij ook. Dat gaat niet vanzelf. Daarom doen wij uitgebreid onderzoek naar alternatieven. Met als leidraad het principe van de 3V’s: Vermindering, Verfijning en Vervanging.

    BPRC stimuleert en ondersteunt het gebruik van en onderzoek naar alternatieven bij alle afzonderlijke onderzoeksafdelingen. Daarnaast  is er een unit Alternatieven volledig gewijd aan dit thema. 

    Waar onze unit Alternatieven mee experimenteert

    Deze unit heeft een grote hoeveelheid celkweekmethoden opgezet en gekarakteriseerd. Deze methoden stellen onderzoekers in staat om testen te doen op relevante cellen in een kweeksysteem, voordat er een dierproef plaatsvindt. Zo’n ‘pre in vivo-testfase’ leidt tot een aanzienlijke vermindering van het aantal dierproeven. Belangrijk punt hierbij is dat uit het 'restmateriaal' van overleden dieren vaak ook celkweken worden opgezet. Het einde van het ene experiment betekent zo het begin van een ander experiment.

    Wat we doen

    Een andere doelstelling is de verfijning van dierproeven door het ongerief voor de dieren te verminderen. Een voorbeeld is dat wij ons richten op het gebruik van adjuvantia. Adjuvantia zijn een onderdeel van een vaccin die activatie van het immuunsysteem tot gevolg hebben. Helaas is het zo dat sommige van de krachtigste adjuvantia in proefdieronderzoek ook bijwerkingen veroorzaken zoals ontstekingen van de huid. Er een onderzoekslijn met als doel om nieuwe adjuvantia zonder bijwerkingen te ontwikkelen. Hiervoor zijn proefdiervrije technieken ontwikkeld, waar onze onderzoekers volop gebruik van maken. Er is een eigen adjuvant ontwikkeld wat op dit moment getest wordt op werkzaamheid.

    Wat de uitdagingen zijn

    Celkweekmethoden zijn voor de hand liggende alternatieven voor dierproeven. In de praktijk zijn deze methodes niet altijd even makkelijk te realiseren. Zo zijn langlevende cellijnen slechts geschikt voor bepaalde onderzoeksvragen. Redenen hiervoor zijn dat ze in principe onsterfelijk zijn, vaak voortkomen uit tumormateriaal én daardoor dus afwijken van normale cellen. Voor primaire celkweken geldt dat ze een beperkter levensduur hebben en we ze dus vaker opnieuw op moeten starten. Wel geven ze een veel betrouwbaarder beeld van de normale situatie dan cellijnen. Mogelijkerwijs biedt stamcel technologie in de toekomst de mogelijkheid om langlevende celkweek systemen op te zetten. 
    Een andere uitdaging ligt in de vertaling van behaalde resultaten in het lab naar de toepassing in mens en dier. Het is onontkoombaar dat in verband met validatie dat er soms dieren ingezet worden. 

    Waarom apen nog steeds nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan helaas nog niet zonder het gebruik van dieren. Celkweken voorspellen hoe cellen zich kunnen gedragen. De stap naar voorspellen hoe een complex systeem als een orgaan of een levend wezen zal gedragen is heel groot. Stukje bij beetje maken we vorderingen. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. De Nederlandse wet bepaalt dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is. Reden waarom wij er keihard aan werken om zulke alternatieven te ontwikkelen.

     

    Image Alternatieven
  • Genetica

    Genetica

    Binnen elke soort kunnen de genen variatie vertonen, ook bij de mens. Die variabele genen worden polymorf genoemd. Denk hierbij aan de genen die bijvoorbeeld de haar- en oogkleur bepalen. Genen zijn erfelijk, waardoor kinderen kenmerken delen met hun ouders.

    BPRC beschikt over een afdeling voor genetica-onderzoek, gericht op genen voor eiwitten die onderdeel zijn van het immuunsysteem. Dit systeem speelt een belangrijke rol bij besmettelijke ziekten, auto-immuunziekten en afstotingsreacties na transplantaties; allemaal belangrijke onderzoeksgebieden van BPRC.

    DNA bestaatuit vier chemische bouwstenen. De volgorde van deze bouwstenen binnen een gen kunnen van dier tot dier verschillen. Met behulp van een speciale techniek kunnen we elk gen naar keuze vermeerderen. Met geavanceerde apparatuur bepalen we dan de volgorde van de vier chemische bouwstenen in dit gen, welke dan beschikbaar komt in een de volgorde van vier letters (A, C, G, T). Genen bevinden zich in iedere cel van het lichaam. Elk gen bevat de code voor de productie van een eiwit. De eiwitten regelen de biochemische processen, zij doen in feite al het werk in ons lichaam.

    Waar ons onderzoek op gericht is

    In ons onderzoek vergelijken we de overeenkomsten en verschillen tussen de genen van primatensoorten (mens en apen). Het onderzoek spitst zich vooral toe op de polymorfe genen van het major histocompatibility complex (MHC) en de killer cel immunoglobulin-like receptor (KIR). Eiwitten van MHC spelen een cruciale rol in de herkenning van lichaamsvreemde organismen. En wanneer donor en ontvanger een verschillend MHC hebben, spelen eiwitten een rol in afstoting na orgaantransplantatie. Eiwitten van KIR scannen voor de aan- of afwezigheid van MHC-eiwitten op cellen van het immuunsysteem. MHC kan bijvoorbeeld afwezig zijn op kankercellen of virus geïnfecteerde cellen. Dit wordt door de eiwitten van KIR herkend en zorgt ervoor dat de kanker of virus geïnfecteerde cel wordt opgeruimd.

    Hoe we proeven ‘op maat’ kunnen doen

    De door de polyforme MHC gecodeerde eiwitten bepalen mede of iemand vatbaar of juist resistent is tegen een ziekte. De MHC-typering is bruikbaar om specifieke dieren te selecteren voor proeven ‘op maat’. Met als positief effect een vermindering van het aantal dieren dat nodig is voor proeven.  

    Om de kwaliteit van het fokprogramma voor de BPRC-kolonies te waarborgen en inteelt te voorkomen, bepalen we de ‘overerving’ van de MHC-genen van de dieren.

    Hoe we onze kennis delen

    Voor het genetisch onderzoek hoeven we van elk dier maar een keer bloed af te nemen om het DNA te isoleren. Ook kunnen we witte bloedcellen zodanig bewerken dat die cellen zich in een kweekfles blijven groeien. Op die manier zijn we altijd zeker van een bron om opnieuw DNA te isoleren, zelfs als de betreffende donor niet meer beschikbaar is. Alle kennis die wij tijdens ons onderzoek opdoen, delen we via deze database (waarvan BPRC-medewerkers de curatoren zijn) met andere onderzoeksinstituten. Daarnaast stellen we DNA en cellijnen beschikbaar aan andere onderzoeksinstituten, via onze Bio-Bank.

     

    Image Genetica
  • Ethologie

    Ethologie

    Ethologie is de studie van diergedrag. Gedrag varieert van eten tot paren en van slapen tot samenwerken. Gedrag bepaalt de interactie van een individu met zijn omgeving en vormt daarmee de schakel tussen de processen binnen het individu en de buitenwereld.

    Gedrag van dieren, en dus ook van apen, wordt bestudeerd vanuit de vier vragen van Nico Tinbergen. Deze omvatten de vier manieren waarop biologische processen bestudeerd kunnen worden: vanuit fitness-waarde (functie), evolutionaire geschiedenis (evolutie), op welke manier het gedrag tot stand komt (mechanisme) en de ontwikkeling van gedrag van het individu (ontogenie). Op deze vier manieren bestuderen wij het sociaal gedrag en de sociale intelligentie van apen.

    Hoe apen zich gedragen

    Alle dag-actieve apen leven in groepen met een grote diversiteit aan individuen: jong en oud, familie en niet-verwanten en vrouwtjes en mannetjes. Het zijn dan ook bij uitstek sociale dieren die een grote variatie vertonen in hun sociaal gedrag; gedrag gericht op anderen. Ze kunnen agressief zijn, maar ook vriendelijk. Ze maken bijvoorbeeld ruzies, maar maken die ook weer goed (verzoening). Verder herkennen apen groepsgenoten én dieren van andere groepen en onderhouden ze verschillende sociale relaties: van vriendschappelijk tot neutraal, of zelfs vijandig. De mogelijkheid tot sociale interacties worden gezien als een cruciale welzijnscomponent voor apen.

    Sociale capaciteiten en intelligentie

    Hoe evolueert en ontwikkelt het sociale gedrag van de apen zich? En hoe vergelijkbaar is dit met gedrag van de mens? De evolutie en de mechanismen van sociaal gedrag zijn centrale thema’s in ons ethologisch onderzoek. De belangen tussen individuen kunnen tegenstrijdig zijn: soortgenoten zijn zowel potentiële concurrenten als potentiële partners. Wie moet je te vriend houden en wie is je concurrent? Het vergt goede sociale capaciteiten om dat in te kunnen schatten en dit is de basis van de intelligentie van apen. En daarmee ook van de intelligentie van de mens.

    Wat wij onderzoeken

    Deze sociale selectiedruk heeft vermoedelijk een belangrijke rol gespeeld in de evolutie van de intelligentie van apen. Duidelijk is dat de uiting van sociaal gedrag van apen afhangt van de eigenschappen van een dier, zijn positie in de groep, zijn intelligentie én de belangen van de ander. Het onderzoek van BPRC kijkt hoe apen zich in een groep gedragen en welke factoren hierbij een rol spelen. De apen leven in naturalistische groepen, welke de sociale dynamiek van wilde groepen nabootsen. De onderzoeksresultaten hebben bijgedragen aan het ontwerp van de huidige sociale huisvesting van apen bij BPRC en levert nog altijd een bijdrage aan het verbeteren en monitoren van de huisvestingscondities. Vanzelfsprekend ervaren de dieren geen ongerief.

     

    Image Ethologie

Infectieziektes

  • HIV / AIDS

    HIV / AIDS

    Aids is wereldwijd nog altijd een zeer dodelijke ziekte. Ruim 33 miljoen mensen zijn besmet met het virus dat aids veroorzaakt. Sommige besmette mensen lijken het virus onder controle te hebben, maar het merendeel overleeft de ziekte niet. Het (door)ontwikkelen van krachtige vaccins blijft ontzettend belangrijk.

    Het Humane Immunodeficiëntie Virus (hiv) vernietigt het afweersysteem. Er zijn relatief kostbare antivirale geneesmiddelen beschikbaar om dit proces te vertragen, maar het is nog niet gelukt de epidemie een halt toe te roepen. Het lijkt erop dat alleen vaccins de verspreiding van hiv kunnen tegengaan. Een belangrijk deel van ons onderzoek richt zich dan ook op de werkingsmechanisme(n) van vaccins tegen hiv.

    Hoe onderzoek mogelijk is

    Alleen mensen en chimpansees kunnen besmet worden met hiv. Wel blijken makaken vatbaar te zijn voor een hiv-achtig virus (Simian Immunodeficiëntie Virus: siv) dat een vergelijkbaar ziektebeeld veroorzaakt als bij de mens. Met behulp van dit apenmodel kunnen we de biologie en pathologie van hiv onderzoeken. Niet alleen door makaken te infecteren met het virus, maar het is wetenschappers ook gelukt siv in een hiv-‘jasje’ te gieten. Op die manier is het mogelijk vaccins te testen die gericht zijn op de buitenkant van hiv.

    Twee aandachtsgebieden

    Een belangrijk deel van het aids/hiv-vaccinonderzoek spitst zich toe op twee aandachtsgebieden: 1) het vinden van de optimale combinaties van hiv-eiwitten in kandidaat-vaccins en 2) het optimaliseren van de manier waarop deze eiwitten aan het afweersysteem kunnen worden gepresenteerd. 

    Preventie en controle

    BPRC richt zich op de ontwikkeling van vaccinatiestrategieën die gebruik maken van nieuwe combinaties hiv-eiwitten. Dat betekent 1) onderzoek naar vaccins voor niet-besmette mensen om de infectie te voorkomen en 2) onderzoek naar vaccins voor geïnfecteerde individuen waarmee het immuunsysteem de infectie onder controle houdt of opruimt.

    Welke stap wij willen zetten

    Ons belangrijkste aandachtspunt is de werkingsmechanisme(n) van vaccins tegen hiv; van vaccins die bescherming bieden tegen een experimentele infectie met een bepaald virus. De vraag die wij dan met onderzoek willen beantwoorden, is: welk(e) mechanisme(n) of activiteit van het afweersysteem is verantwoordelijk voor deze beschermende werking? Dat noemen we de ‘correlatie van bescherming’. En die opgedane kennis kan een nieuwe stap zijn op weg naar krachtigere vaccins in de strijd tegen aids en hiv.

     

    Image HIV / AIDS
  • Griep

    Griep

    Wereldwijd sterven ieder jaar veel mensen aan de griep. Vooral ouderen, jonge kinderen en mensen met een verzwakt afweersysteem. De bekende griepprik biedt niet altijd en overal soelaas. Betere vaccins en medicijnen zijn hard nodig.

    Vaste prik is de jaarlijkse vaccinatie tegen de meest actuele vormen van griep, veroorzaakt door het influenzavirus. Maar virussen veranderen elk jaar en blijken zelfs binnen een griepseizoen moeilijk te voorspellen. Bovendien kunnen nieuwe subtypes ontstaan, waartegen nog geen goede afweer bestaat. En deze nieuwe subtypes kunnen leiden tot een epidemie, of zelfs (wereldwijd) een pandemie, waarbij veel mensen ziek worden en een hoge sterfte optreedt.

    Wat er nodig is voor onderzoek

    Er zijn betere vaccins nodig om de mens te beschermen tegen een breder spectrum van virusvarianten, en er zijn betere medicijnen nodig. Een geschikt proefdiermodel is nodig voor zowel het ontdekken van ziektebepalende factoren als het uittesten van nieuwe vaccins en medicijnen. Apen komen hiervoor het meest in aanmerking. Van alle diersoorten is hun afweersysteem en fysiologie het meest vergelijkbaar met die van de mens. En dat is nodig om te onderzoeken hoe effectief dergelijke vaccins zijn tegen deze menselijke virussen. Vooral de resusapen blijken gevoelig te zijn voor infecties met het influenzavirus. Zowel de infectie zelf als het ziekteverloop vertoont grote overeenkomsten met de mechanismes bij geïnfecteerde mensen.

    Waar we ons op richten

    Een belangrijk deel van het BPRC-onderzoek richt zich op de werkingsmechanisme(n) van vaccins tegen influenzavirus. Wanneer een vaccin bescherming biedt tegen een experimentele infectie met een bepaald virus, is het erg belangrijk te weten welk mechanisme(n) of activiteit van het afweersysteem verantwoordelijk is voor deze beschermende werking. Als deze ‘correlatie van bescherming’ aan het licht komt, kan het mogelijk zijn om nieuwe en wellicht betere vaccins te ontwikkelen.   

    Naast het gebruik van de aap als proefdiermodel, onderzoeken we de werking van vaccinkandidaten eerst in celkweeksystemen op veiligheid en werkzaamheid. Met als resultaat dat we potentieel geschikte vaccins sneller kunnen selecteren voordat ze in proefdieren worden getest op hun effectiviteit.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. Cellen in een schaaltje kunnen zich tenslotte heel anders gedragen dan in een levend lichaam. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Griep
  • Dengue

    Dengue: knokkelkoorts

    Het dengue-virus (DENV) staat in Nederland beter bekend als ‘knokkelkoortsvirus’. Dit zogeheten ‘arbo-virus’ wordt overgedragen door muggen. Sinds de jaren zestig heeft DENV (en aanverwante virussen) zich steeds verder over de wereld verspreid.

    DENV wordt overgedragen door muggen. Factoren die bijdragen aan de verdere verspreiding van dit type virus zijn de opwarming van de aarde (en dus meer geschikte gebieden voor muggen) en de internationale handel en reizen. De introductie van nieuwe (invasieve) muggensoorten in Europa en Amerika, zoals de beruchte tijgermug (Aedes albopictus) is vooral het gevolg van de laatstgenoemde factor.

    Wie de boosdoeners zijn

    Specifieke muggensoorten kunnen drager zijn van virussen zoals DENV, maar ook van het Chikungunya-virus (CHIKV) en Zika-virus (ZIKV). Op Madeira en in landen rondom de Zwarte Zee is niet zo lang geleden de muggensoort Aedes aegypti binnengedrongen; drager van DENV, CHIKV en het gele koortsvirus (YFV). Andere voorbeelden van arbovirussen zijn het Rift Dal koortsvirus (Rift Valley Fever virus; RVFV) het West Nijlvirus (WNV) en het Zika-virus (ZIKV). Die virussen kunnen gebruik maken van verschillende invasieve en endemische muggensoorten, meestal Culex en Aedes-soorten.

    Waarom meer onderzoek nodig is

    Bij de mens kunnen infecties met deze arbovirussen leiden tot ernstige en soms levensbedreigende ziektes. Denk aan encefalitis, verlamming, en hemorragische koorts. Op dit moment zijn YFV en het Japanse encefalitis virus (JEV) de enige muggen-overdraagbare virussen waarvoor een vaccin voor menselijk gebruik beschikbaar is. Er bestaan geen (goede) vaccins en antivirale geneesmiddelen voor infecties veroorzaakt door DENV en andere opkomende virussen zoals WNV, CHIKV en RVFV.

    Wat BPRC onderzoekt

    Het onderzoek van BPRC richt zich op opkomende arbovirussen, overgedragen door muggen. Makaken en penseelaapjes worden geïnfecteerd met muggen-overdraagbare virussen, zodat onze onderzoekers 1) de biologie van deze virussen en 2) de pathologie veroorzaakt door deze virussen onder de loep kunnen nemen. Vanwege hun immunologische gelijkenis met de mens zijn deze apen bovendien goede diermodellen voor de preklinische evaluatie van potentiële vaccins of antivirale middelen.

    Binnen BPRC wordt het DENV-infectiemodel bij resus-makaken gebruikt voor 1) het bestuderen van de werkzaamheid van antivirale verbindingen en 2) om de immunogeniciteit en werkzaamheid van vaccins te evalueren. Daarnaast maken onze onderzoekers gebruik van celkweken voor de in vitro karakterisering van de vaccin-geïnduceerde antilichaam immuunresponsen. Ander onderzoek is gericht op de gebeurtenissen die vroeg in de infectie plaatsvinden, een fase van de infectie die niet kan worden bestudeerd bij mensen.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. Cellen in een schaaltje kunnen zich tenslotte heel anders gedragen dan in een levend lichaam. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Dengue
  • West Nijl

    Het West Nijl-virus

    Een relatief onbekende, maar niet te onderschatten ziekte in de Westerse wereld wordt veroorzaakt door het West Nijl-virus (WNV). Net als het dengue-virus een zogenaamd arbovirus, overgedragen door onder andere vliegen, teken en muggen.

    Sinds de jaren negentig is dit virus neergestreken in Europa en Amerika. Tot die tijd werden verschillende genetische varianten van dit virus voornamelijk gevonden in Afrika, India, en Australië. WNV is voor het eerst geïsoleerd in het West Nijl-district in Oeganda in 1937.

    Hoe de reis van WNV verloopt

    Vogels zijn de voornaamste gastheer voor WNV. Zij vertonen over het algemeen weinig ziekteverschijnselen, maar hun bloed kan wel enorme hoeveelheden virus bevatten. Bloedzuigende muggen kunnen het virus vervolgens overdragen naar incidentele gastheren, zoals de mens.

    Wat we als mens merken van WNV

    Bij mens gaat 80% van de WNV-infecties ongemerkt voorbij. In 20% van de gevallen is sprake van griepachtige verschijnselen, ook wel bekend als de ‘West Nijl-koorts’. Bij minder dan 1% van de patiënten leidt een WNV-infectie tot ernstige ziekteverschijnselen, zoals encefalitis en meningitis. Een WNV-infectie kan ook dodelijk zijn (< 0.1%), in het bijzonder bij mensen met minder weerstand.  

    Waar BPRC onderzoek naar doet

    Het onderzoek van BPRC richt zich op opkomende arbovirussen, overgedragen door muggen. Makaken en penseelaapjes kunnen worden geïnfecteerd met muggen-overdraagbare virussen, zodat onze onderzoekers 1) de biologie van deze virussen en 2) de pathologie veroorzaakt door deze virussen onder de loep kunnen nemen. Vanwege hun immunologische gelijkenis met de mens zijn deze apen bovendien goede diermodellen voor de preklinische evaluatie van potentiële vaccins of antivirale middelen.

    Binnen BPRC worden WNV-infectiemodellen bij resus-makaken en penseelaapjes gebruikt om de immunogeniciteit en werkzaamheid van vaccins te evalueren. Onze studies laten veelbelovende resultaten zien.

     

    Image West Nijl
  • Tuberculose

    Tuberculose

    Tuberculose is en blijft één van de ernstigste infectieziekten ter wereld. Naar schatting sterft iedere twintig seconden iemand aan de gevolgen van besmetting met ‘Mycobacterium tuberculosis’. Bovendien is ongeveer een kwart van de wereldbevolking ongemerkt geïnfecteerd, zodat een nieuwe uitbraak altijd op de loer ligt. De ontwikkeling van nieuwe therapieën is een dringende noodzaak.

    Tegen de gevolgen van infectie op jonge leeftijd is al tientallen jaren een effectief vaccin op de markt: BCG (Bacille Calmette-Guérin). Dit vaccin blijkt echter onvoldoende werkzaam tegen de levensbedreigende ‘tuberculoïde’ longontsteking op latere leeftijd. Bovendien kan dit vaccin bij mensen met een verstoorde afweer ernstige bijwerkingen veroorzaken. Daarnaast steken steeds vaker antibioticum-resistente stammen de kop op. Hierdoor is de ziekte steeds lastiger te behandelen.

    Waarom betere geneesmiddelen nodig zijn

    Weliswaar zijn naast het BCG vaccin ook antibiotica beschikbaar, maar bij besmetting met Mycobacterium tuberculosis duurt een dergelijke behandeling vele maanden (i.p.v. slechts enkele dagen). Om tuberculose optimaal te bestrijden, is daarom een beter vaccin (of vaccinatieschema) hard nodig, zowel met het oog op preventie als genezing (therapie).

    De noodzaak van betere geneesmiddelen is duidelijk. Toch blijkt een vlotte ontwikkeling van effectieve therapieën lastig. In de weg staan 1) een gebrekkig inzicht in beschermende mechanismen tegen TB van de mens als gastheer, en 2) de diverse afweer-ontwijkende strategieën van de ziekteverwekker, Mycobacterium tuberculosis. Veel van deze vragen kunnen beantwoord worden in een proefdiermodel.

    Voorspellende waarde en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen

    In het onderzoek naar betere preventie en behandeling kunnen makaken een belangrijke rol vervullen. Deze apen lijken veel op de mens. Denk aan gelijkenis van het immuunsysteem, maar vooral ook aan de vatbaarheid voor tuberculose en de manier waarop de ziekte zich, net als in de mens, in makaken manifesteert. Net als bij de mens lijkt ook de beschermende werking van het BCG vaccin in apen variabel. De voorspellende waarde van de makaak voor de mens is in dit geval beter dan ieder ander diermodel.

    Zowel in de mens als in apen onderdrukt BCG weliswaar de ziekte, maar beschermt niet tegen infectie met Mycobacterium tuberculosis. Er is dan ook ruimte voor de ontwikkeling van een beter vaccin dan wel een andere therapie. De aap biedt perspectief om de werking hiervan te evalueren in een ‘op-de-mens-gelijkend’ model.

    Meer inzicht

    Na uitgebreid vooronderzoek testen we nieuwe vaccinkandidaten in apenmodellen op veiligheid (het wel of niet optreden van bijwerkingen), immunogeniteit en beschermende werking. Dit onderzoek biedt de kans om onder gecontroleerde omstandigheden complexe interacties tussen ziekteverwekker (pathogeen) en gastheer te ontrafelen. Op basis van resultaten en meer inzicht in deze infectieziekte, proberen we bij te dragen aan het ontwerp van verbeterde therapieën.


    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Voor een deel van al het TB onderzoek zijn apen de best bruikbare modeldieren. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Tuberculose
  • Malaria

    Malaria

    Jaarlijks sterven bijna een half miljoen mensen door malaria. Slachtoffers zijn vooral kinderen onder de vijf jaar in Afrika, ten zuiden van de Sahara. Er zijn wel geneesmiddelen beschikbaar, maar die werken vaak al snel niet meer omdat de parasiet resistent wordt. En goed werkende vaccins zijn nog niet beschikbaar.

    Per jaar gaan bijna een half miljoen mensen dood aan de meest ernstige vorm van malaria, die vooral de armste bevolkingsgroepen in de wereld treft. Daarnaast bestaat er een andere vorm van malaria die weliswaar minder vaak dodelijk is, maar wel ernstige ziekte kan veroorzaken. Deze wijdverspreide vorm van malaria (‘vivax malaria’) zorgt jaarlijks voor 14 miljoen ziektegevallen.

    Wat de parasieten doen

    De boosdoeners bij malaria zijn parasieten, overgebracht door muggen. Na een muggenbeet komen enkele honderden parasieten uiteindelijk via de bloedbaan in de lever terecht, waar ze zich normaal gesproken binnen twee weken ontwikkelen en vermenigvuldigen. Vervolgens barst de levercel open, waarop al die nieuwe parasieten de bloedinfectie veroorzaken waar mensen ziek van worden. Alsof dat al niet erg genoeg is, bleek dertig jaar geleden dat er een malariasoort is waarbij een deel van de parasieten ‘slapend’ achterblijft in de lever. Sinds enige tijd is er wel wat meer bekend over de biologie van deze ‘slapende’ parasiet.

    Wat onderzoek ingewikkeld maakt

    Zowel nieuwe effectieve medicijnen als vaccins zijn onmisbaar bij de missie om malaria uit te roeien; hét doel van onderzoekers en beleidsmakers. Onderzoek naar vaccins en geneesmiddelen is erg lastig. Dat komt omdat de malariaparasiet een ingewikkelde levenscyclus heeft. Met als opvallend kenmerk dat de parasiet niet alleen in de malariamug een ontwikkeling doormaakt, maar ook in de lever en daarna in het bloed van de mens. Daarnaast is de parasiet heel erg goed in staat om in de mens te overleven. De natuurlijke afweer van de mens kan de parasiet niet goed opruimen. Met vaccins zullen we het beter moeten doen.

    Hoe we onderzoek doen

    Studies met malariaparasieten in resusapen zijn een goede weergave van wat er in de mens gebeurt. Malariaparasieten in mensen en resusapen zijn namelijk nauw verwant aan elkaar. Apenparasieten kunnen ook mensen besmetten door de nauwe verwantschap. Daarnaast lijken ook het afweersysteem en metabolisme op elkaar. Bovendien komt de unieke eigenschap van een van de belangrijkste menselijke parasieten (dat hij in de lever ‘slapende’ parasieten vormt) ook voor bij enkele malariaparasieten in de aap. Zodoende zijn apenmodellen bijzonder geschikt voor het preklinisch testen* van nieuwe geneesmiddelen en vaccins op veiligheid en werkzaamheid.

    Naast studies met proefdieren besteden we veel aandacht aan het verminderen van het proefdiergebruik, bijvoorbeeld door het opzetten van kweeksystemen voor de verschillende parasietvormen.

    Waar we ons op richten

    Een belangrijk deel van ons onderzoek is gericht op het ontdekken van nieuwe vaccins en geneesmiddelen. In de beginfase gebruiken we vooral in de reageerbuis gekweekte parasieten. Met behulp van de modernste technieken proberen we te begrijpen wat de achilleshiel van de parasiet is. Ook testen wij in een door ons ontwikkeld reageerbuismodel nieuwe geneesmiddelen op 'slapende' levervormen van de parasiet.  Alleen de in de reageerbuis geteste werkzame stoffen, testen we vervolgens in het apenmodel op werkzaamheid tegen een echte malaria-infectie.

    * BPRC heeft een nieuw vaccin (AMA1 genaamd) tegen malaria ontwikkeld. Dit vaccin biedt bescherming tegen de bloedvormen van de parasiet. Het preklinisch werk in apenmodellen heeft ertoe geleid dat dit vaccin in mensen getest kon worden. Proeven in Parijs en Burkina Faso hebben laten zien dat het vaccin veilig is en een afweerreactie opwekt. Verder onderzoek in mensen moet uitwijzen of dit vaccin kan bijdragen om daadwerkelijk bescherming tegen malaria te geven.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. Cellen in een schaaltje kunnen zich tenslotte heel anders gedragen dan in een complex geheel als het afweersysteem. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de meest geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Malaria

Chronische en degeneratieve ziektes

  • Multiple Sclerose (MS)

    Multiple Sclerose (MS)

    De kennis over MS neemt toe, maar de oorzaak van deze ziekte is nog altijd niet bekend. Ook is het een mysterie welke mechanismes verantwoordelijk zijn voor het verloop van de ziekte. En dat belemmert de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen.

    Wat we weten

    MS is een auto-immuunziekte. Dit betekent dat er een ongewenste reactie is van het immuunsysteem op eigen organen, met als gevolg ontstekingen en schade aan weefsels. Bij MS is het doelwit van die ongewenste reactie de beschermende myelineschede rond de zenuwbanen in het centraal zenuwstelsel, ofwel hersenen en ruggenmerg.

    Hoe we de voorspellende waarde verhogen

    Proefdieronderzoek in muizen heeft zijn belang aangetoond. Echter onderzoek met laboratoriummuizen en -ratten zegt relatief weinig over de werking van een nieuwe therapie voor MS in mensen. Voor veel van de nieuwe therapieën geldt dat we veelbelovende effecten in deze diermodellen niet terugzien bij patiënten. Sterker nog, soms blijken ze zelfs onverwachte negatieve bijwerkingen te hebben.

    Voor het onderzoek naar de oorzaak en het verloop van MS bieden experimentele modellen in apen een beter perspectief. Met name in de resusaap en marmoset, vanwege hun veel nauwere immunologische verwantschap met de mens. Deze diermodellen vervullen binnen BPRC dan ook een belangrijke rol in de overbrugging tussen muizen en mensen.

    Waar we onderzoek naar doen

    Het BPRC-onderzoek rust op twee, even belangrijke, pijlers: toegepast en exploratief onderzoek.

    Exploratief onderzoek

    Welke immunologische mechanismes liggen aan de basis van het ontstaan en verloop van MS? Doel van ons onderzoek is antwoord te krijgen op die vraag. Daarbij maken we gebruik van de variatie in gevoeligheid van apen voor de gemodelleerde ziekte EAE (experimenteel-geïnduceerde encefalomyelitis). Die worden bepaald door het samenspel van erfelijke factoren en omgevingsfactoren*, net als bij de mens. Bijna alle ons bekende gevoeligheidsgenen voor MS hebben een functie in het immuunsysteem.

    *De belangrijkste omgevingsfactoren in de mens zijn 1) infecties met virussen en/of bacteriën, 2) zonneschijn voor de aanmaak van vitamine D en 3) lifestyle factoren, zoals voeding en roken. Door de nauwe verwantschap van marmosets en resusapen met de mens zijn EAE-modellen zeer geschikt om te ontrafelen op welke ziektemechanismes de effecten van genetische gevoeligheid en infecties aangrijpen.

    Uit de waarneming dat de fysieke of functionele eliminatie van een bepaalde cel of molecuul een belangrijk effect heeft op de ziekte, blijkt dat de betreffende cel of molecuul een belangrijke rol speelt in het ziekteproces.

    Toegepast onderzoek

    Op basis van het inzicht gekregen door exploratief onderzoek is het mogelijk specifieke therapieën te ontwikkelen. Dat gebeurt in nauwe samenwerking met vooral de research & development-afdelingen van internationale farmaceutische en biotechnologische bedrijven.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. Cellen in een schaaltje kunnen zich tenslotte heel anders gedragen dan in een levend lichaam. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige bruikbare proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Tuberculose
  • Parkinson

    Parkinson

    Ongeveer een op de honderd 55-plussers en drie op de honderd 70-plussers krijgt de ziekte van Parkinson. Daarmee is deze ziekte na Alzheimer de meest voorkomende ‘neurodegeneratieve’ ziekte. In 5% van de gevallen is er sprake van een erfelijke oorzaak, maar voor de overgrote meerderheid van de patiënten is de oorzaak onbekend.

    De medicatie die momenteel beschikbaar is, richt zich vooral op de onderdrukking van de ziektesymptomen. Bijvoorbeeld met dopamine-vervangende middelen. Er is geen medicatie voor het stoppen en/of herstellen van de onderliggende schade. Daarom is onderzoek naar effectieve medicatie en therapieën hard nodig.

    Wat we weten

    De ziekte ontstaat door het afsterven van speciale zenuwcellen (dopamine-producerende neuronen) in een specifiek deel van de hersenen dat de motorfuncties aanstuurt. Daarnaast ontstaan er in de hersenen ophopingen van verkeerd gevouwen eiwitten. Parkinsonpatiënten vertonen gemiddeld rond hun zestigste jaar (klinisch motorische) symptomen, zoals beven (hyperkinesie) en starheid (hypokinesie). In een vroeg stadium zijn er ook zogeheten ‘premotorische’ symptomen waarneembaar. Denk aan een slaapstoornis, obstipatie, depressie en vormen van dementie.

    De rol van BPRC in de strijd tegen Parkinson

    Het BPRC-onderzoek richt zich op drie aandachtsgebieden:

    • De ontwikkeling van kwantificeerbare detectiemethoden voor premotorische en motorische symptomen.
    • Het begrip van de processen die bijdragen aan de schade in de hersenen en klinische symptomen van de ziekte van Parkinson.
    • De ontwikkeling van therapieën om 1) het schadeproces in de hersenen te stoppen, 2) herstel van schade te bevorderen, 3) ziektesymptomen te onderdrukken en 4) bijwerkingen van bestaande medicijnen te voorkomen.
     
    Hoe we onderzoek doen

    Binnen BPRC is een goedgelijkend experimenteel model voor de ziekte van Parkinson beschikbaar in de penseelaap (marmoset). Onderzoekers wekken de ziekte op door het toedienen van een stof genaamd MPTP.  Met MPTP behandelde marmosets ontwikkelen kenmerkende Parkinsonsymptomen.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. De ziekte van Parkinson is een complexe aandoening waarbij er veel interacties tussen verschillende hersendelen bestaan. Dit is niet na te bootsen in losse cellen. Daarnaast kunnen cellen in een schaaltje zich heel anders gedragen dan in een levend lichaam. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige bruikbare proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

     

    Image Parkinson
  • Alzheimer

    Alzheimer

    De ziekte van Alzheimer is een grote bedreiging voor de vergrijzende samenleving. Elke twee seconden komt er een nieuwe Alzheimerpatiënt bij en is daarmee de meest voorkomende ‘neurodegeneratieve’ ziekte.

    Voor de ziekte van Alzheimer bestaat nog steeds geen geneesmiddel. De medicatie die op moment beschikbaar is, richt zich vooral op de onderdrukking van geheugenproblemen. Bijvoorbeeld met acetylcholine stimulerende middelen. Maar er is geen medicatie voor het stoppen en/of herstellen van de onderliggende schade en we weten zelfs niet wat de precieze oorzaak is. Daarom is onderzoek naar deze ziekte en naar effectieve medicatie en therapieën gewenst.
    Wat we weten

    De ziekte ontstaat door het afsterven van verbindingen tussen zenuwcellen in de hersenen. De hersenen krimpen als het ware. Het proces begint met ophopingen van verkeerd gevouwen eiwitten tussen de cellen (beta-amyloid) en later ook in de cellen (Tau). Maar we weten niet waardoor dit ontstaat. Er zijn verschillende factoren die het proces versnellen, zoals ontsteking of verminderde slaap. Er zijn ook factoren die het proces vertragen, zoals beweging. De meeste schade vindt plaats in de hersenschors en in een gebied dat een belangrijke rol speelt bij geheugenprocessen, de hippocampus. Door het verbreken van verbindingen tussen hersendelen kan het geheugen niet meer op een normale manier worden teruggehaald en verdwijnen de logische verbindingen tussen gebeurtenissen. 

    De rol van BPRC in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer

    Het BPRC-onderzoek richt zich op drie aandachtsgebieden:

    • De ontwikkeling van kwantificeerbare detectiemethoden voor geheugenstoornissen en meetmethodes voor verbindingen tussen hersengebieden.
    • Het begrip van de processen die bijdragen aan de schade in de hersenen en klinische symptomen van de ziekte van Alzheimer.
    • De ontwikkeling van therapieën om 1) het schadeproces in de hersenen te stoppen, 2) herstel van schade te bevorderen, en 3) ziektesymptomen te onderdrukken.
     
    Hoe we onderzoek doen

    Binnen BPRC is een model voor de ziekte van Alzheimer beschikbaar in de penseelaap (marmoset). Dit model richt zich op de vorming van de beta-amyloid eiwitophopingen (plaques). Bij de verouderde aap treden, net zoals bij de mens, deze plaques op. Door stimulatie met ontstekingsfactoren kan dit proces versneld worden. Met dit model kan getest worden welke factoren een rol in het proces spelen waardoor aanknopingspunten voor een behandeling gevonden kunnen worden. Met behulp van EEG-metingen kan de hersenactiviteit gemeten worden waarmee bepaald wordt in welke mate verstoringen optreden. Daarnaast kan middels pathologie in het brein veranderingen van eiwitten en infectiefactoren worden gemeten.

    Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

    De ziekte van Alzheimer is een complexe aandoening waarbij er verstoorde interacties tussen hersengebieden ontstaan die zich vertalen in gedragsveranderingen en geheugenproblemen. Dit is niet na te bootsen in losse cellen. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

    Image Alzheimer

Onze onderzoeksresultaten

Ons onderzoek heeft veel resultaten opgeleverd. Niet alleen voor het genezen van ernstige ziektes, maar ze hebben ook bijgedragen aan de wetenschap. Verder heeft ons onderzoek naar alternatieven nieuwe perspectieven laten zien in het kader van vervanging, verfijning en vermindering van dierproeven.

Lees onze onderzoeksresultaten (PDF)