‘Malariaonderzoek is geen 9-tot-5-baan’

Soms staan om twee uur ’s nachts onderzoekers in het lab van het BPRC. Om muggen te voeden, vertelt onderzoeker Annemarie van der Wel. “Deze specifieke muggensoort neemt het beste bloed op diep in de nacht.” Ze lacht: “Malariaonderzoek is helaas geen 9-tot-5 baan. Als het moment daar is, moet je klaarstaan. Alles draait om timing.’’

Die timing begint al bij de eitjes. Een eigen muggenkolonie opbouwen met deze specifieke soort lukt nog niet. “Het is bijna een soort ivf voor muggen’’, zegt Annemarie. Daarom komt eens per maand een pakket eitjes vanuit Amerika naar Rijswijk. 

“Het is een complexe logistieke keten’’, legt Annemarie uit. “Alles grijpt in elkaar. Eén fout in de planning en je kunt opnieuw beginnen.’’ Die precisie is nodig, omdat het onderzoek zich richt op een cruciale maar grotendeels onzichtbare fase van malaria: de leverfase.

Wereldwijd is malaria nog altijd een enorm probleem, met name door kindersterfte in Afrika. Er is een vaccin, maar dat werkt nog niet optimaal en is erg prijzig. Om die ziekte te begrijpen, begint het werk in het lab vaak bij iets heel kleins: muggen. 

Priegelwerk met muggen

In het lab worden de eitjes opgekweekt tot honderden muggen. Op het juiste moment krijgen de muggen warm bloed aangeboden waarin malariaparasieten zitten. Dat bloed komt van een dier en moet vers zijn. “Dat kun je niet in de koelkast bewaren. Dat moet op het juiste moment door proefdierverzorgers worden afgenomen.’’ De mug bijt door een membraan en neemt het bloed op. De parasieten komen zo in de mug terecht, ontwikkelen zich in de maag en verplaatsen zich na ongeveer twee weken naar de speekselklieren. Pas dan begint het échte priegelwerk. Onderzoekers isoleren de speekselklieren en halen daar de parasieten uit. Die worden gebruikt om levercellen te infecteren in een kweekschaal. 

Wat malaria zo ingewikkeld maakt, is dat parasieten zich na infectie niet direct in het bloed vermenigvuldigen. Ze ontwikkelen zich eerst in de lever. Pas nadat de parasieten vanuit de lever in het bloed komen, worden mensen ziek. 

Er zijn experimentele vaccins die gebruik maken van verzwakte parasieten die vastlopen in hun ontwikkeling in de lever en dus niet in het bloed komen. Onderzoekers van het LUMC hebben eerder laten zien dat één van deze vaccins in mensen goede bescherming biedt, legt Annemarie uit. Maar helaas zijn deze experimentele vaccins niet zomaar in de praktijk te gebruiken. “Omdat je de parasieten uit muggen moet halen’’, zegt ze. “Als je dat wereldwijd wil opschalen, praat je over gigantische aantallen muggen die je handmatig uit elkaar moet halen. Dat is logistiek en praktisch bijna onmogelijk.’’

Toch zijn die vaccins waardevol omdat ze laten zien dat bescherming mogelijk is. “Wat maakt de parasiet in dat vroege stadium zo effectief in het opwekken van bescherming?’’ De sporen leiden naar de lever. “Het lijkt erop dat met dit experimentele vaccin de echte bescherming ontstaat in de fase waarin je nog niet ziek bent”, vertelt Annemarie. “De parasiet zit dan in de lever.’’

Apenmodel

Om te kunnen onderzoeken wat er in de lever gebeurt, wordt gewerkt met een apenmodel. De onderzoeksgroep gebruikt apenmalariaparasieten die sterk lijken op malariaparasieten die bij mensen ziekte veroorzaken. En heeft die genetisch aangepast, precies zoals de verzwakte menselijke parasieten in het experimentele vaccin. 

“Er is een essentieel onderdeel uitgehaald. Daardoor ontwikkelt de parasiet zich nog wel in de lever, maar zou hij daarna moeten stoppen.’’ Het idee is dat juist in die leverfase het immuunsysteem wordt geactiveerd, stelt Annemarie. “Als we in het diermodel kunnen zien wat er in de lever gebeurt, kunnen we gerichter bepalen welke bouwstenen van de parasiet verantwoordelijk zijn voor bescherming. Die kunnen we dan inbouwen in een nieuw vaccin dat veel makkelijker te gebruiken is dan de levende verzwakte parasiet.’’

De techniek om apenmalariaparasieten genetisch te manipuleren, is niet nieuw. Die is al decennia geleden bij het BPRC ontwikkeld. “De afgelopen jaren is dit leverwerk in een stroomversnelling gekomen. We hebben een paar jaar geleden subsidie gekregen en zijn er twee jaar intensief mee bezig geweest om deze specifieke verzwakte parasiet voor elkaar te krijgen.’’

‘Eerst begrijpen, dan verbeteren, dan pas vertalen’

In een kweekschaal is gekeken hoe de parasiet groeit: stopt hij écht waar hij moet stoppen? “In vitro kun je het maar beperkt zien”, vertelt Annemarie. “Op een gegeven moment ‘verdwijnt’ het beeld. Daarom gaan we nu naar het volgende stadium: kijken in het dier of we toch nog bloedstadia zien. Dat is spannend, want dat antwoord bepaalt de volgende stap.’’

“We willen namelijk in een vaccinatie-experiment onderzoeken of deze verzwakte parasiet bescherming biedt tegen een infectie met malariaparasieten. Hierbij vergelijken we dieren die met de verzwakte parasiet zijn geïnfecteerd met een controlegroep’’, vervolgt ze haar verhaal. “Voordat we hier data uit hebben, ben je al gauw een half jaar verder. Als je denkt aan het grotere doel, heb je het over jaren. Eerst begrijpen, dan verbeteren, dan pas vertalen.’’

Puzzelstuk

Er zijn verschillende malariamodellen: de mens, de aap, knaagdieren, kweekschaalsystemen. Elk heeft voor- en nadelen. Alle modellen samen vormen de puzzelstukjes van het perfecte model. De aap is een belangrijk model omdat de fysiologie en het immuunsysteem van de aap veel op die van de mens lijken. “Ook de apenparasietsoorten lijken veel op de mens of kunnen mensen infecteren.’’ 

Daar komt nog iets bij: de combinatie van expertise. “Deze parasiet heeft precies deze muggensoort nodig’’, zegt Annemarie. “En je hebt kennis nodig van genetische modificatie van de parasiet, van het werken met die muggen, van levercellen én van het diermodel. Dat hele pakket komt maar op weinig plekken samen.’’

Binnen de malariagroep werkt een klein team aan dit onderzoek, ieder met een eigen rol. De ene collega weet alles van de muggen en wordt ingevlogen op het moment dat gevoed moet worden, de ander maakt de genetische modificatie in de parasiet. Weer een ander managet een experiment of analyseert de resultaten. Op piekmomenten draait alles om dat ene juiste tijdstip.

Daarom staan soms midden in de nacht onderzoekers in het lab en proefdierverzorgers in de diergebouwen. “Omdat vooruitgang in dit vak begint bij planning, geduld en het lef om telkens opnieuw te proberen. En omdat, als het lukt, je weer een stap dichterbij bent bij de vraag die alles stuurt: wat gebeurt er in die stille leverfase, en hoe kunnen we die kennis gebruiken om malaria te voorkomen. Zodat er in de toekomst hopelijk veel minder mensen aan malaria sterven.’’