‘Malariaonderzoek is een blijvende wapenwedloop’

Het werk begint met collega’s Ivonne en Anne-Marie, die naast elkaar achter de microscoop zitten, vertelt onderzoeker Annemarie van der Wel. Voor hen liggen tientallen dode muggen op hun rechterzij. “Eén voor één onthoofden we ze met een minuscuul naaldje. Daarna drukken we voorzichtig op het borststuk zodat de speekselklieren naar buiten komen. Daarin zitten de malariaparasieten. Priegelwerk, maar een belangrijke stap om malaria beter te begrijpen.’’

Malariaonderzoek ziet er vandaag de dag heel anders uit dan vroeger. Waar in de jaren ’80 nog veel apen werden geïnfecteerd om nieuwe geneesmiddelen te testen, gebeurt een groot deel van het onderzoek nu in het laboratorium, met gekweekte levercellen, waarin onderzoekers de parasiet volgen en testen.

“Dat is een wereld van verschil”, zegt Annemarie, die nauw samenwerkt met collega-onderzoeker Anne-Marie en analist Ivonne. “We kunnen nu veel gerichter onderzoeken wat er gebeurt en daarvoor hebben we veel minder dieren nodig.”

Bij het BPRC wordt gewerkt met Plasmodium cynomolgi, een malariaparasiet die voorkomt bij apen en die sterk lijkt op de menselijke variant Plasmodium vivax. “Die menselijke parasiet komt veel voor in delen van Zuidoost-Azië en Zuid-Amerika en vormt een risico voor een derde van de wereldbevolking. Tot de jaren ’70 kwam deze parasiet zelfs nog in Nederland voor.”

Parasieten die zich verstoppen in de lever

Wereldwijd krijgen jaarlijks miljoenen mensen vivax-type malaria. Deze vorm kan steeds opnieuw terugkomen. 

Wat deze vorm van malaria zo hardnekkig maakt, is iets wat zich diep in de lever afspeelt. De parasiet reist na een infectie via het bloed naar de lever en nestelt zich daar in de levercellen. Daar kan hij in een slapende vorm achterblijven: de zogeheten hypnozoïet. 

“Zo’n parasiet kan weken, maanden of zelfs jaren in de lever verborgen blijven en daarna weer actief worden”, vertelt Annemarie. “Daardoor kunnen mensen opnieuw ziek worden, lang nadat ze besmet zijn geraakt.”

Moeilijk te bestrijden

Juist die slapende parasieten zijn moeilijk te bestrijden. Er bestaat momenteel slechts één type geneesmiddel dat hiertegen werkt. Dit middel is bovendien niet overal goed inzetbaar, omdat het ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, zoals ernstige bloedarmoede. 

“Daarom wordt gezocht naar nieuwe medicijnen die juist deze slapende parasieten kunnen uitschakelen.” Het is sowieso belangrijk om meerdere geneesmiddelen te hebben, ook om te voorkomen dat parasieten resistent worden. “Malariaonderzoek is een blijvende wapenwedloop.”

Het onderzoek bij het BPRC wordt gedaan met malariaparasieten die in een ultrakoude vriezer worden bewaard, zodat ze jarenlang levensvatbaar blijven zonder zichzelf te delen. 

Van mug naar microscoop

Wanneer Annemarie en haar collega-onderzoekers malariaparasieten nodig hebben, ontdooien ze een kleine hoeveelheid en infecteren ze hiermee een aap, omdat het tot nu toe nog niet goed is gelukt om muggen te voeden met bloed uit een malariabloedkweek. “We onderzoeken hoe we dit in de toekomst wel kunnen doen.”

In de aap vermenigvuldigen de parasieten zich in rode bloedcellen. Het besmette bloed wordt vervolgens gevoerd aan muggen, die het BPRC van een muggenlab in Nijmegen afneemt. “In de mug ontwikkelt de parasiet zich verder en uiteindelijk verplaatsen ze zich naar de speekselklieren. Dat is precies waar we ze nodig hebben.”

Dan volgt het dissectiewerk. Annemarie en haar collega’s verzamelen de speekselklieren en maken die fijn. Vervolgens wordt het materiaal op een speciaal glaasje met raster aangebracht en onder de microscoop bekeken. “Met behulp van een rekenmodel bepalen we hoeveel parasieten we hebben.”

‘Een deel blijft slapen, een ander deel wordt weer actief’

Vervolgens worden de parasieten toegevoegd aan kweekschaaltjes met levercellen. Daar dringen ze de cellen binnen en ontwikkelen ze zich verder. “Een deel blijft slapen, terwijl een ander deel weer actief wordt.” De onderzoeker vervolgt: “Op dat moment kunnen we een potentieel geneesmiddel toevoegen. Na een aantal dagen kijken we of de parasieten nog leven en of de levercellen zelf gezond blijven. Zo testen we of een stof kans maakt als nieuw malariamedicijn.”

Rond 2008 kwam het kweken van levercellen op, vertelt Annemarie. “Anne-Marie is naar een laboratorium in Parijs gegaan om die techniek te leren. Sindsdien kweken we hier zelf levercellen en kunnen we veel onderzoek in het lab uitvoeren.”

Driedimensionale levermodellen

Het onderzoek is daarmee voor een groot deel proefdierarm geworden. Het grootste deel van dit onderzoek gebeurt tegenwoordig in het laboratorium. Alleen voor specifieke stappen, zoals het verkrijgen van geïnfecteerd bloed, of het testen van veelbelovende middelen in een volledig organisme, zijn nog dieren nodig. “Dat kun je niet doen bij mensen.”

Wel wordt er hard gewerkt aan verdere verfijning, vermindering en vervanging van dierproeven bij malariaonderzoek. “De technieken die we gebruiken zijn de afgelopen jaren sterk verbeterd. Zo werken we tegenwoordig ook met parasietlijnen die in een gespecialiseerd laboratorium in Singapore zijn ontwikkeld en die direct in kweekschalen kunnen worden gekweekt. We proberen hier ook muggen mee te infecteren, maar dat blijkt nog moeilijk. Hier doen we nog meer onderzoek naar.”

Ook wordt onderzoek gedaan naar driedimensionale levermodellen, die nog beter lijken op een echte lever. “Dat zijn complexe stappen. De parasiet heeft een heel specifieke omgeving nodig om te kunnen overleven en groeien. Juist daarom is het ontwikkelen van goede laboratoriummodellen moeilijk en tijdrovend.”

‘Deels kunnen we nu experimenten zonder dieren uitvoeren’

Maar stap voor stap komt het onderzoek verder, zegt Annemarie. “Wanneer het onderzoek ooit helemaal zonder dieren kan, is moeilijk te voorspellen. Wat we wel weten, is dat het onderzoek in kweekschaaltjes nu al helpt om op een snelle manier de werkzaamheid van grote aantallen geneesmiddelen te kunnen testen. En dat is belangrijk, want nieuwe medicijnen zijn hard nodig in de voortdurende strijd tegen malaria.”