Nature Medicine publiceert bevindingen BPRC
Rijswijk, 21 januari - Een andere manier van vaccineren, kan voorkomen dat hypergevoelige resusapen tuberculose (TB) oplopen. Onderzoekers van BPRC hebben aangetoond dat toediening van het bestaande vaccin, BCG, via de luchtwegen in plaats van de huid kan beschermen tegen infectie met TB. Voor zover bekend, is hiermee voor het eerst - door middel van preventieve vaccinatie - bescherming tegen infectie in resusapen beschreven. Het vooraanstaande wetenschappelijke tijdschrift Nature Medicine publiceerde deze week het artikel van BPRC over deze studie.
De bevindingen uit dit onderzoek laten zien dat niet zozeer een nieuw vaccin, maar een andere manier van BCG toedienen, weleens een doorbraak kan betekenen in het preventief bestrijden van tuberculose. "De vooruitzichten zijn veelbelovend", aldus Frank Verreck, hoofd van het tuberculose onderzoeksteam van BPRC. "Alternatieve toediening van BCG via een andere route zou snel zijn weg kunnen vinden naar klinische testfases. In dat kader is het interessant dat eerder dit jaar werd beschreven hoe mensen op latere leeftijd baat kunnen hebben bij het opnieuw vaccineren (revaccinatie) met BCG.”
Verder onderzoek en vertaling naar de kliniek
Volgens Frank ligt het voor de hand om de mucosale route (via het longslijmvlies) voor zo’n revaccinatiestrategie met BCG in aanmerking te nemen. Daarvoor is wel aanvullend onderzoek nodig, zeker met het oog op veiligheid voor mensen. "Wij hebben bescherming gevonden na mucosale vaccinatie bij dieren die, voor zover wij kunnen nagaan, niet eerder zijn blootgesteld aan mycobacteriën. Bij de mens tref je maar zelden de (‘naïeve’) situatie aan dat geen eerdere blootstelling aan mycobacteriën heeft plaatsgevonden."
Frank licht toe dat wereldwijd 80% van alle kinderen al bij geboorte zijn gevaccineerd met het levende, verzwakte Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin (in het kort: BCG). En in gebieden waar TB heerst, zijn veel mensen latent besmet; ze dragen de bacterie bij zich zonder ziek te zijn. "Er moet nog worden vastgesteld of vaccinatie via de longen met zo'n levend BCG na eerdere blootstelling veilig kan plaatsvinden en dan nog even goed beschermt zoals we dat nu hebben gevonden.” Maar Frank is hoopvol gestemd. “Op basis van onze zojuist gepubliceerde resultaten, weten we in elk geval hoe een succesvol verbeterde TB-vaccinreactie eruit kan zien!”
Tuberculose, een uitdaging van wereldformaat
Tuberculose wordt veroorzaakt door besmetting met de Mycobacterium tuberculosis bacterie en is nog steeds de meest dodelijke infectieziekte ter wereld. Antibiotica werken slecht en hebben veel nare bijwerkingen. En ondanks het wijdverspreide gebruik van BCG als preventief vaccin, sterven nog ongeveer vierenhalfduizend mensen per dag aan de gevolgen van TB.
Om TB beter te kunnen bestrijden, onderzoeken wetenschappers waarom het ene individu beschermende afweer ontwikkelt - al dan niet na BCG vaccinatie - en het andere ziek wordt, met als ultiem doel het huidige BCG-vaccinatieregime te verbeteren en daarmee de verspreiding van TB terug te dringen.
Slechts een zeer beperkt aantal onderzoekscentra kan dergelijk TB-onderzoek in apen uitvoeren. BPRC werkt dan ook veelvuldig samen met buitenlandse onderzoekers in grotere netwerken. Het huidige onderzoek werd medegefinancierd door de Europese Commissie, via het zogeheten TBVAC.2020 project, waarin tientallen groepen van binnen en buiten Europa samenwerken om een beter TB-vaccin te ontwikkelen. Dit project wordt door het TuBerculose Vaccine Initiative (TBVI) vanuit Lelystad geleid en er is een speciale werkgroep die zich bezighoudt met de ontwikkeling van nieuwe modellen voor TB-vaccinanalyse en -onderzoek.
Een nieuwe studieopzet: nabootsen van natuurlijke blootstelling
De belangrijke ontdekkingen van tuberculose-onderzoekers van BPRC dragen mogelijk bij aan de ontwikkeling van een verbeterde vaccinatiestrategie. Voortbordurend op vakliteratuur en hun eerdere bevindingen, laten ze in hun recente onderzoek zien hoe BCG na toediening via het longslijmvlies (de mucosa) een uniek patroon van afweerreacties geeft en een zeer gevoelige gastheersoort beschermt tegen TB-infectie en ziekte.
Doorgaans bestaat een proefbesmetting uit een eenmalige dosis van Mycobacterium tuberculosis, die binnen drie maanden aantoonbare bacteriegroei en pathologie (ziekte) oplevert. Met experimentele behandeling hoopt men deze groei en ziekte te beperken. In het huidige experiment, echter, werd Mycobacterium tuberculosis niet eenmalig toegediend, maar een aantal keer in een extreem lage dosis, als ware het een natuurlijke blootstelling.
Aan het eind van het experiment bleken alle niet-gevaccineerde controles geïnfecteerd. Maar wanneer vooraf was geïmmuniseerd via het longslijmvlies - en niet via de huid, zoals gebruikelijk bij BCG-vaccinatie - bleek TB-infectie significant vertraagd. In twee van de acht resusapen troffen de onderzoekers na afloop zelfs geen enkel ziekteverschijnsel aan, en ook geen TB-bacteriën in de weefsels. Ze bleken volledig beschermd. In de dieren die wel geïnfecteerd raakten, was de ziekte aanzienlijk milder en het aantal bacteriën sterk verminderd. Zogeheten open TB, waarbij de ziekteverwekker in overdraagbare vorm in speeksel of longspoelvloeistof aanwezig is, trad na vaccinatie via de long in geen enkel geval meer op.
Een beter begrip van beschermende afweer
Om beter te begrijpen hoe mucosale vaccinatie via het longslijmvlies werkt - in vergelijking tot standaard BCG-toediening via de huid -, hebben wetenschappers van BPRC ook onderzoek gedaan naar de immunologische reacties. Daarbij hebben ze in eerste instantie gelet op het reactiepatroon van de zogeheten T-helper lymphocyten. T-helpercellen spelen een centrale rol in complexe afweerreacties. Ze zijn zowel na vaccinatie als na de herhaalde proefbesmetting, in het bloed en in de long, bestudeerd. "Wat opviel was een uniek patroon van afweer in de long na mucosale BCG-vaccinatie”, vertelt Karin Dijkman, de promotiestudente die dit onderzoek uitvoerde. “Van alle reacties bleken multifunctionele, interleukine-17-producerende T-helpercellen en de productie van de signaalstof interleukine-10 na proefbesmetting zeer prominent aanwezig in de dieren die eerder BCG via de longen toegediend kregen."
Deze resultaten werpen een nieuw licht op wat al jaren onbegrepen is; zowel BCG-vaccinatie als Mycobacterium tuberculosis-infectie zet immuun-activerende reacties aan. Het best bekend is de productie van de signaalstof interferon-gamma (ook vaak een aanwijzing voor de diagnose van TB). De interferon-gamma reactie is belangrijk, maar desalniettemin onvoldoende om te verklaren waarom, bijvoorbeeld, BCG soms wel en soms niet beschermend werkt. Het interleukine-17 dat in deze studie wordt gevonden, is ook zo'n activator van antibacteriële reacties, maar schakelt anders. Interleukine-10 daarentegen heeft een dempende werking op ontstekingsreacties. "Misschien is het de combinatie van deze twee stoffen in de long, die helpt de mycobacterie onder controle te krijgen zonder ontstekingsschade op te lopen", onderstreept Karin.
Het belang van proefdieronderzoek voor TB
Experimenteel tuberculose onderzoek in de mens kent zo zijn grenzen. Vanwege de ernst van de ziekte en de betrekkelijk slechte werkzaamheid van antibiotica, is experimentele infectie van mensen met Mycobacterium tuberculosis uitgesloten. Het testen van nieuwe vaccinatiestrategieën in gebieden waar TB veel voorkomt, is langdurig, kostbaar en beperkt wat betreft fundamentele onderzoeksmogelijkheden. Proefdieronderzoek is nodig om nieuwe, veelbelovende vaccins in een vroeg stadium voor dergelijk onderzoek in de mens te selecteren, en bovenal om beter te begrijpen hoe beschermende afweer tegen TB in elkaar steekt. Resusapen zijn zeer gevoelig voor TB en wellicht het beste diermodel met een grote voorspellende waarde voor de mens.
“Met onze zojuist gepubliceerde data hebben we vastgesteld dat het in principe mogelijk is om door vaccinatie supergevoelige individuen te beschermen tegen TB-infectie”, benadrukt Frank Verreck. “We hebben ook geleerd hoe een succesvol verbeterde afweerreactie na vaccinatie eruit kan zien. Daarop kunnen we ons richten in verder TB-vaccinonderzoek. We zijn dus op de goede weg. Als we voldoende steun en middelen krijgen voor ons onderzoek, kunnen we vol vertrouwen zijn over een goede afloop van onze missie om ooit TB de wereld uit te helpen.”