Alternatieven onderzoek

• In vitro technologie

  In vitro technologie

  Iedereen wil minder dierproeven. Wij ook. Dat gaat niet vanzelf. Daarom doen wij uitgebreid onderzoek naar alternatieven. Met als leidraad het principe van de 3V’s: Vermindering, Verfijning en Vervanging.

  BPRC stimuleert en ondersteunt het gebruik van en onderzoek naar alternatieven bij alle afzonderlijke onderzoeksafdelingen. Daarnaast  is er een unit Alternatieven volledig gewijd aan dit thema. 

  Waar onze unit Alternatieven mee experimenteert

  Deze unit heeft een grote hoeveelheid celkweekmethoden opgezet en gekarakteriseerd. Deze methoden stellen onderzoekers in staat om testen te doen op relevante cellen in een kweeksysteem, voordat er een dierproef plaatsvindt. Zo’n ‘pre in vivo-testfase’ leidt tot een aanzienlijke vermindering van het aantal dierproeven. Belangrijk punt hierbij is dat uit het 'restmateriaal' van overleden dieren vaak ook celkweken worden opgezet. Het einde van het ene experiment betekent zo het begin van een ander experiment.

  Wat we doen

  Een andere doelstelling is de verfijning van dierproeven door het ongerief voor de dieren te verminderen. Een voorbeeld is dat wij ons richten op het gebruik van adjuvantia. Adjuvantia zijn een onderdeel van een vaccin die activatie van het immuunsysteem tot gevolg hebben. Helaas is het zo dat sommige van de krachtigste adjuvantia in proefdieronderzoek ook bijwerkingen veroorzaken, zoals ontstekingen van de huid. Er is een onderzoekslijn met als doel om nieuwe adjuvantia zonder bijwerkingen te ontwikkelen. Hiervoor zijn proefdiervrije technieken ontwikkeld, waar onze onderzoekers volop gebruik van maken. Er is een eigen adjuvant ontwikkeld wat op dit moment getest wordt op werkzaamheid.

  Wat de uitdagingen zijn

  Celkweekmethodes zijn voor de hand liggende alternatieven voor dierproeven. In de praktijk zijn deze methodes niet altijd even makkelijk te realiseren. Zo zijn langlevende cellijnen slechts geschikt voor bepaalde onderzoeksvragen. Redenen hiervoor zijn dat ze in principe onsterfelijk zijn, vaak voortkomen uit tumormateriaal én daardoor dus afwijken van normale cellen. Voor primaire celkweken geldt dat ze een beperktere levensduur hebben en we ze dus vaker opnieuw op moeten starten. Wel geven ze een veel betrouwbaarder beeld van de normale situatie dan cellijnen. Mogelijkerwijs biedt stamcel technologie in de toekomst de mogelijkheid om langlevende celkweek systemen op te zetten. 
  Een andere uitdaging ligt in de vertaling van behaalde resultaten in het lab naar de toepassing in mens en dier. Het is onontkoombaar dat in verband met validatie er soms dieren ingezet worden. 

  Waarom apen nog steeds nodig zijn voor onderzoek

  Medisch onderzoek kan helaas nog niet zonder het gebruik van dieren. Celkweken voorspellen hoe cellen zich kunnen gedragen. De stap naar voorspellen hoe een complex systeem als een orgaan of een levend wezen zal gedragen is heel groot. Stukje bij beetje maken we vorderingen. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de enige geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. De Nederlandse wet bepaalt dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is. Reden waarom wij er keihard aan werken om zulke alternatieven te ontwikkelen.

   

  
• Genetica

  Genetica

  Binnen elke soort kunnen de genen variatie vertonen, ook bij de mens. Die variabele genen worden polymorf genoemd. Denk hierbij aan de genen die bijvoorbeeld de haar- en oogkleur bepalen. Genen zijn erfelijk, waardoor kinderen kenmerken delen met hun ouders.

  BPRC beschikt over een afdeling voor genetica-onderzoek, gericht op genen voor eiwitten die onderdeel zijn van het immuunsysteem. Dit systeem speelt een belangrijke rol bij besmettelijke ziekten, auto-immuunziekten en afstotingsreacties na transplantaties; allemaal belangrijke onderzoeksgebieden van BPRC.

  DNA bestaatuit vier chemische bouwstenen. De volgorde van deze bouwstenen binnen een gen kunnen van dier tot dier verschillen. Met behulp van een speciale techniek kunnen we elk gen naar keuze vermeerderen. Met geavanceerde apparatuur bepalen we dan de volgorde van de vier chemische bouwstenen in dit gen, welke dan beschikbaar komt in een de volgorde van vier letters (A, C, G, T). Genen bevinden zich in iedere cel van het lichaam. Elk gen bevat de code voor de productie van een eiwit. De eiwitten regelen de biochemische processen, zij doen in feite al het werk in ons lichaam.

  Waar ons onderzoek op gericht is

  In ons onderzoek vergelijken we de overeenkomsten en verschillen tussen de genen van primatensoorten (mens en apen). Het onderzoek spitst zich vooral toe op de polymorfe genen van het major histocompatibility complex (MHC) en de killer cel immunoglobulin-like receptor (KIR). Eiwitten van MHC spelen een cruciale rol in de herkenning van lichaamsvreemde organismen. En wanneer donor en ontvanger een verschillend MHC hebben, spelen eiwitten een rol in afstoting na orgaantransplantatie. Eiwitten van KIR scannen voor de aan- of afwezigheid van MHC-eiwitten op cellen van het immuunsysteem. MHC kan bijvoorbeeld afwezig zijn op kankercellen of virus geïnfecteerde cellen. Dit wordt door de eiwitten van KIR herkend en zorgt ervoor dat de kanker of virus geïnfecteerde cel wordt opgeruimd.

  Hoe we proeven ‘op maat’ kunnen doen

  De door de polyforme MHC gecodeerde eiwitten bepalen mede of iemand vatbaar of juist resistent is tegen een ziekte. De MHC-typering is bruikbaar om specifieke dieren te selecteren voor proeven ‘op maat’. Met als positief effect een vermindering van het aantal dieren dat nodig is voor proeven.  

  Om de kwaliteit van het fokprogramma voor de BPRC-kolonies te waarborgen en inteelt te voorkomen, bepalen we de ‘overerving’ van de MHC-genen van de dieren.

  Hoe we onze kennis delen

  Voor het genetisch onderzoek hoeven we van elk dier maar een keer bloed af te nemen om het DNA te isoleren. Ook kunnen we witte bloedcellen zodanig bewerken dat die cellen zich in een kweekfles blijven groeien. Op die manier zijn we altijd zeker van een bron om opnieuw DNA te isoleren, zelfs als de betreffende donor niet meer beschikbaar is. Alle kennis die wij tijdens ons onderzoek opdoen, delen we via deze database (waarvan BPRC-medewerkers de curatoren zijn) met andere onderzoeksinstituten. Daarnaast stellen we DNA en cellijnen beschikbaar aan andere onderzoeksinstituten, via onze Bio-Bank.

   

  
• Ethologie

  Ethologie

  Ethologie is de studie van diergedrag. Gedrag varieert van eten tot paren en van slapen tot samenwerken. Gedrag bepaalt de interactie van een individu met zijn omgeving en vormt daarmee de schakel tussen de processen binnen het individu en de buitenwereld.

  Gedrag van dieren, en dus ook van apen, wordt bestudeerd vanuit de vier vragen van Nico Tinbergen. Deze omvatten de vier manieren waarop biologische processen bestudeerd kunnen worden: vanuit fitness-waarde (functie), evolutionaire geschiedenis (evolutie), op welke manier het gedrag tot stand komt (mechanisme) en de ontwikkeling van gedrag van het individu (ontogenie). Op deze vier manieren bestuderen wij het sociaal gedrag en de sociale intelligentie van apen.

  Hoe apen zich gedragen

  Alle dag-actieve apen leven in groepen met een grote diversiteit aan individuen: jong en oud, familie en niet-verwanten en vrouwtjes en mannetjes. Het zijn dan ook bij uitstek sociale dieren die een grote variatie vertonen in hun sociaal gedrag; gedrag gericht op anderen. Ze kunnen agressief zijn, maar ook vriendelijk. Ze maken bijvoorbeeld ruzies, maar maken die ook weer goed (verzoening). Verder herkennen apen groepsgenoten én dieren van andere groepen en onderhouden ze verschillende sociale relaties: van vriendschappelijk tot neutraal, of zelfs vijandig. De mogelijkheid tot sociale interacties worden gezien als een cruciale welzijnscomponent voor apen.

  Sociale capaciteiten en intelligentie

  Hoe evolueert en ontwikkelt het sociale gedrag van de apen zich? En hoe vergelijkbaar is dit met gedrag van de mens? De evolutie en de mechanismen van sociaal gedrag zijn centrale thema’s in ons ethologisch onderzoek. De belangen tussen individuen kunnen tegenstrijdig zijn: soortgenoten zijn zowel potentiële concurrenten als potentiële partners. Wie moet je te vriend houden en wie is je concurrent? Het vergt goede sociale capaciteiten om dat in te kunnen schatten en dit is de basis van de intelligentie van apen. En daarmee ook van de intelligentie van de mens.

  Wat wij onderzoeken

  Deze sociale selectiedruk heeft vermoedelijk een belangrijke rol gespeeld in de evolutie van de intelligentie van apen. Duidelijk is dat de uiting van sociaal gedrag van apen afhangt van de eigenschappen van een dier, zijn positie in de groep, zijn intelligentie én de belangen van de ander. Het onderzoek van BPRC kijkt hoe apen zich in een groep gedragen en welke factoren hierbij een rol spelen. De apen leven in naturalistische groepen, welke de sociale dynamiek van wilde groepen nabootsen. De onderzoeksresultaten hebben bijgedragen aan het ontwerp van de huidige sociale huisvesting van apen bij BPRC en levert nog altijd een bijdrage aan het verbeteren en monitoren van de huisvestingscondities. Vanzelfsprekend ervaren de dieren geen ongerief.

   

  

Infectieziektes

• Afweersysteem en vaccins

  Afweersysteem en vaccins

  Ons afweersysteem beschermt ons tegen ziekteverwekkers. Een vaccin traint het afweersysteem om een ziekteverwekker snel te herkennen en op te ruimen. Zo beschermt het tegen infectie of tegen ziekte.

  Maar ons afweersysteem is complex, en niet alle ziekteverwekkers laten zich op dezelfde manier onschadelijk maken. Soms weten we welk onderdeel van het afweersysteem hierbij betrokken is en soms niet. Daarnaast zijn er nog ziekteverwekkers die zoveel op andere ziekteverwekkers lijken dat wetenschappers denken dat ze op dezelfde manier aangepakt kunnen worden.

  Nieuwe generatie vaccins

  Vaccins zijn al eeuwenlang de beste manier om de verspreiding van infectieziekten tegen te gaan. De eerste vaccins bestonden uit verzwakt of dood virus. Dit productieproces is langzaam en er is veel variatie tussen de verschillende batches. Daarnaast vraagt de huidige tijd om nieuwe vaccins tegen ‘nieuwe’ ziekteverwekkers. Hiervoor zijn nieuwe vaccine-concepten nodig.

  Ontwikkeling

  De weg van een nieuw vaccin naar de spreekkamer van de huisarts is lang, en begint met een theoretisch idee. Wetenschappers zijn vaak al jaren bezig met proefdiervrije methoden om theoretische ideeën om te zetten in echte experimentele vaccins.

  Hoe kunnen we het afweersysteem voor de gek houden en doen alsof er een ziekteverwekker binnendringt dat onschadelijk gemaakt moet worden? Welk stukje van de ziekteverwekker is het meest zichtbaar voor het afweersysteem? Hoe kunnen we het namaken? Bouwt het een immunologisch geheugen op? Beschermt het tegen infectie of ziekte?

  Uiteindelijk moet het nieuwe idee getest worden in een zogenaamde ‘proof of principle’ study, Kortom, doet het vaccin wat het moet doen, en is het veilig?

  Onderzoek BPRC

  Virologie werkt onder andere aan vaccins voor zogenaamde emerging viruses. Dit zijn virussen die volgens de WHO extra aandacht verdienen omdat ze zich snel kunnen verspreiden en een risico vormen voor mens of dier. Hieronder vallen coronavirus, zikavirus, westnijlvirus, gelekoortsvirus , riftdalkoortsvirus en het knokkelkoortsvirus. Maar we doen ook onderzoek naar meer bekende virussen zoals griep en HIV.

   

  
• Corona

  SARS-CoV-2

  Er is nog veel onbekend over het SARS-CoV-2, het virus dat de longziekte COVID-19 veroorzaakt. Op dit moment zijn er nog geen medicijnen of vaccins. BPRC zet expertise en apen in om daar verandering in te brengen.

  Infectiemodel

  Apen zijn, net als mensen, gevoelig voor SARS-CoV-2. BPRC heeft toestemming van de CCD om experimentele infecties uit te voeren om vaccins en nieuwe medicijnen te testen. Hoe gaat dat? Apen gaan onder narcose en worden dan onder gecontroleerde omstandigheden aan het virus blootgesteld. Anders dan bij mensen weten we daardoor precies wanneer, met welke specifieke stam van het virus en met hoeveel virus, de aap besmet is. Daarna gaan de dieren elke dag even onder narcose voor een uitstrijkje uit de mond en een bloedmonster. De monsters gaan vervolgens naar ons eigen laboratorium voor onderzoek. Zo brengen we in kaart hoe het virus zich in het lichaam gedraagt en hoe het afweersysteem op het virus reageert.

  Veiligheidsmaatregelen

  Om verspreiding van het virus te voorkomen nemen we strenge voorzorgsmaatregelen. Zo staan de dierverblijven onder onderdruk waardoor virusdeeltjes niet kunnen ontsnappen uit de kamer. Dierverzorgers en laboranten beschermen zichzelf met beschermende kleding. Geen gewone mondmaskers, maar met een soort maanpakken. Ze ademen in een masker waar schone lucht instroomt die wordt gefilterd door een motortje met zogenaamde HEPA-filters. Iedereen heeft zijn eigen masker en filterunit, die aan een gordel om de buik hangt.
   

  

   

  Nieuwe vaccins en medicijnen

  Een nieuw vaccin of medicijn maak je niet zomaar. Experts van over hele wereld zijn op dit moment bezig met de ontwikkeling. Om zo weinig mogelijk tijd te verliezen zijn (internationale) wetenschappelijke samenwerkingen opgezet tussen onderzoeksgroepen met verschillende expertises. De rol van BPRC is om nieuwe experimentele middelen in een vroege fase te evalueren.

   

  
• Hiv / aids

  Hiv / aids: nog elke dag raken 7.000 mensen geïnfecteerd

  In 1982 dook er een geheimzinnige ziekte op, aids. Al snel ontdekte wetenschappers dat hiv de veroorzaker van deze ziekte is.

  Het eerste onderzoek werd uitgevoerd in chimpansees. Dat was noodzakelijk, omdat alleen mensen en chimpansees gevoelig zijn voor hiv-infectie. Dankzij chimpansees weten we nu hoe hiv zich door het lichaam verspreidt en snappen we ook beter hoe het afweersysteem met het virus omgaat.

  In 1983 werd siv ontdekt; een hiv-achtig virus dat makaken infecteert. Experimentele siv-infecties gaven nog meer inzicht in het verloop van de infectie en hoe slim het virus is in het voor de gek houden van ons afweersysteem.

  Hoe kunnen we hiv behandelen of voorkomen?

  Al deze kennis was nodig om anti-hiv-medicijnen te ontwikkelen. Inmiddels hoeft aids geen doodvonnis meer te zijn. Helaas zijn deze medicijnen niet in staat de hiv-epidemie te stoppen. Nog steeds raken iedere dag ongeveer 7.000 mensen geïnfecteerd.

  Slimmer dan meeste andere virussen

  De hoop om de hiv-epidemie te stoppen, ligt bij een vaccin. Een vaccin leert het afweersysteem een virus te herkennen, zodat het afweersysteem het virus snel kan opruimen als we het in het echt tegenkomen. Meestal is het een stukje van de buitenkant, het jasje, van het virus. Al sinds de jaren tachtig wordt gewerkt aan een hiv-vaccin. Maar hiv blijkt ‘slimmer’ dan de meeste andere virussen. Het heeft heel veel manieren ontwikkeld om het afweersysteem te omzeilen.

  Nieuw soort wetenschap: shiv

  Gedurende de opkomst van hiv ontdekten wetenschappers de moleculaire biologie. Die wetenschap leidde tot technieken die, bijvoorbeeld, werden ingezet om siv een ‘hiv-jasje’ te geven. Hierdoor ontstonden kunstmatige virussen die we shiv noemen. Dankzij shiv kunnen we nu nieuwe vaccins testen in makaken. En dat is nodig, want hoe goed een theoretisch idee ook is, de beschermende werking van een hiv-vaccin hangt af van heel veel (onbekende) factoren.

  Veel vaccins werken op basis van specifieke antistoffen. Wordt er een stukje van een virus ingespoten, dan herkent het afweersysteem dat als lichaamsvreemd. Het afweersysteem gaat dan antistoffen maken die het lichaam beschermen zodra het echte virus binnenkomt. Maar om bescherming te bieden tegen hiv, is meer nodig dan alleen antistoffen.

  Bescherming tegen hiv moet kunnen

  Is het dan helemaal niet mogelijk mensen te beschermen tegen hiv? Zeker wel. Al sinds 1992 weten we dat sommige mensen geen hiv krijgen. Zelfs niet wanneer ze vaak onbeschermde seks hebben met iemand die wel besmet is. Het moet dus kunnen.

  Het ging om een groep prostituees uit Kenia. Wat deze dames zo speciaal maakte, was dat zich in hun vagina’s zogenaamde cytotoxische T-cellen bevonden. Deze cellen bleven aanwezig zolang ze sekswerk deden. Als ze ermee stopte en later terugkeerde in het vak, raakten ze alsnog besmet. Vandaar dat wetenschappers de meeste hiv-vaccins die ze nu ontwikkelen, zo ontwerpen dat ze het afweersysteem uitdagen om zowel antilichamen als cytotoxische T-cellen aan te maken.

  Onderzoek met siv en shiv door BPRC

  Om de werking van een hiv-vaccin te kunnen testen, zijn twee dingen nodig. Een goed werkend afweersysteem en een diermodel dat bevattelijk is voor de infectie. BPRC werkt met makaken en siv of shiv.

  Om een vaccin te testen, vaccineren we apen (makaken); vroeger altijd met een spuitje in een spier, tegenwoordig ook op andere manieren. Denk aan een heel klein hogedrukspuitje zonder naald. Meestal krijgen de dieren drie vaccinaties met steeds een aantal weken ertussen. Ongeveer twee weken na vaccinatie nemen we bloed af. Dat bloed gaat naar het laboratorium voor onderzoek. BPRC gebruikt verschillende technieken om te testen of het vaccin het beoogde werk heeft gedaan. Daarna beoordelen we de antistoffen en T-cellen op hun functie. De kwaliteit van de antilichamen kunnen we, bijvoorbeeld, bekijken door ze te mengen met het virus en dan te testen of ze het virus onschadelijk maken.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Hiv-/siv-onderzoek is baanbrekend geweest voor de gehele biomedische wetenschap. Het heeft tot heel veel nieuwe, veelal in vitro- en proefdiervrije, onderzoekstechnieken geleid die wereldwijd worden gebruikt in diagnostische en researchlaboratoria. Omdat hiv alleen mensen en chimpansees kan infecteren, was er geen andere mogelijkheid dan hiv of hiv- vaccins te bestuderen in chimpansees. Door de ontwikkeling van shiv is dat nu mogelijk in makaken en hoeven er geen chimpansees meer te worden ingezet. Helaas is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een vaccin of een virus en het afweersysteem te onderzoeken.

  Vermindering

  Door alle wereldwijd beschikbare kennis in computermodellen te verwerken, is het theoretisch mogelijk betere hiv-vaccins te ontwerpen. Een aantal van de eerste vaccins zou nu waarschijnlijk niet meer in dieren worden getest. Bijvoorbeeld, omdat de modellen laten zien dat ze onvoldoende antistoffen of cytotoxische T-cellen zouden aanmaken.

  Verfijning

  De opkomst van hiv en de ongekende vooruitgang in de biomedische wetenschap gaan hand in hand. Zowel op technisch gebied als in het dierenwelzijn. Met als resultaat veel meer gegevens per dier en minder ongerief.

   

  
• Griep

  Griep is geen onschuldige ziekte

  Veel mensen denken nog steeds dat griep een onschuldige ziekte is. Helaas is dat niet waar. Griep kan hele vervelende gevolgen hebben; vooral voor ouderen, jonge kinderen en mensen met een verzwakt afweersysteem.

  Seizoensgriep versus pandemische griep

  De seizoensgriep kennen we allemaal. Toch verwarren we die vaak met een zware verkoudheid. Maar griep is pas griep als een influenzavirus de ziekte veroorzaakt. Er zijn heel veel verschillende influenzavirussen. En dan hebben we nog de pandemische griep. Een heel ander griepvirus dan de seizoensgriep.

  Een voorbeeld van de pandemische griep is de Spaanse griep. De Spaanse griep brak uit in 1918 en eiste toen vijftig tot honderd miljoen levens. De Spaanse griep kon ontstaan door de samensmelting van een vogelgriepvirus met een mensengriepvirus in varkens. Zo ontstond een heel nieuw virus, dat toevallig heel besmettelijk en ziekmakend voor mensen was. Het is niet de vraag of deze geschiedenis zich gaat herhalen, de vraag is alleen hoe en wanneer. En als die pandemische griep komt, dan kunnen we er maar het beste een beetje klaar voor zijn.

  Griepvaccin

  In het najaar krijgen ‘risicomensen’ een berichtje van de huisarts voor de griepprik. De griepprik is een vaccin. Een vaccin traint het afweersysteem om straks het echte griepvirus snel en efficiënt op te ruimen. Het vervelende is dat ieder jaar een nieuwe griepprik nodig is, omdat griepvirussen steeds een beetje veranderen. Hierdoor herkent het getrainde afweersysteem het nieuwe virus niet meer en kun je toch ziek worden.

  Het is moeilijk om de juiste samenstelling van het vaccin te voorspellen. Toch is dat nodig, want het kost best veel tijd om een griepvaccin te maken. Het duurt maanden voordat er genoeg vaccin voorhanden is om iedereen die het nodig heeft te vaccineren. Het zou dus mooi zijn als niet iedereen elk jaar een nieuwe griepprik zou hoeven krijgen. Bijvoorbeeld omdat het vaccin van 2019 ook beschermt tegen de griepvirussen die in 2020, 2021 en 2022 in de lucht hangen.

  Voor de pandemische griep is helemaal nog geen vaccin. Dat komt omdat het nog moeilijker te voorspellen is hoe die eruit gaat zien.

  Wetenschappers zijn over de hele wereld bezig een universeel griepvaccin te ontwikkelen dat brede bescherming biedt tegen alle mogelijke soorten griep.

  Zoektocht naar betere preventie

  Huidige griepvaccins zetten het afweersysteem aan om antistoffen te maken die het virus onschadelijk maken. Doordat de seizoensgriep steeds verandert en we nog niet weten hoe de volgende pandemische griep eruit gaat zien, voldoet deze strategie niet. Hoe het immunologische geheugen er wèl precies uit moet zien is nog niet helemaal duidelijk. Wel is duidelijk dat antistoffen niet voldoende zijn. Een universeel vaccin zal dus andere onderdelen van het afweersysteem moeten activeren. Welke dat zijn is onderdeel van het huidige vaccin-onderzoek.

  Grieponderzoek bij BPRC

  BPRC zet zich in voor betere griepvaccins. Door gecontroleerde griepinfecties bij apen uit te voeren leren we veel over de algemene biologie van griepvirussen en het afweersysteem. Over het algemeen is een griepinfectie een tijdelijke infectie die wordt opgeruimd door het afweersysteem. Welke processen hier allemaal bij betrokken zijn, is niet duidelijk. Tijdens een gecontroleerde griepinfectie proberen we zoveel mogelijk afweerprocessen in beeld te brengen die een rol spelen bij de aanval op het griepvirus. Als we weten welk processen belangrijk zijn, kunnen dat potentiële vaccintargets zijn.

  Daarnaast kunnen gecontroleerde griepinfecties gebruikt worden om experimentele vaccins te onderzoeken. Veel van dit vaccinonderzoek gebeurt met proefdiervrije methoden. Hierbij vallen veel experimentele vaccinkandidaten af. Alleen de meest veelbelovende kandidaten ondergaan een ultieme proof-of-principle-test in proefdieren. Soms kan dat in knaagdieren of fretten maar soms is het onontkoombaar om dit in apen te doen. Om toekomstige experimentele vaccins te testen heeft BPRC verschillende influenza-infectiemodellen opgezet.

  Een goed werkend experimenteel vaccin stimuleert het afweersysteem waardoor de virusinfectie geremd wordt. Daarom vergelijken we het verloop van de infectie tussen gevaccineerde en niet gevaccineerde controledieren. Dit doen we onder andere door de hoeveelheid virus in het bloed en de organen te meten. Wanneer we meetbaar minder virus terugvinden in de gevaccineerde apen dan in de controle dieren dan is dit een belangrijke aanwijzing dat het vaccin zijn werk doet en of het nuttig is om het vaccin verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor griepvirussen is nog niet bekend hoe dit immunologisch geheugen wordt gevormd, behalve antistoffen spelen ook andere processen een rol. Mogelijk zijn juist deze belangrijk voor een universeel griepvaccin. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een griepvirussen en -vaccin en het afweersysteem te onderzoeken.

  Vermindering

  We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten, maar nieuwe vaccins en medicijnen zijn hard nodig. Steeds meer vooronderzoek vindt plaats met proefdiervrije methoden. Maar uiteindelijk moet het vaccin of medicijn getest worden in een proefdier met een goed werkend afweersysteem, dat wel bevattelijk is voor het virus.

  Griepverschijnselen zijn moeilijk te meten in apen. De meeste ziekteprocessen spelen zich af in de longen. Voorheen was dit alleen zichtbaar na euthanasie. Tegenwoordig gebruiken we ook PET-CT; een niet-invasieve manier  om griep-gerelateerde ziekteverschijnselen in beeld te brengen. Met PET-CT kunnen we meerdere scans maken van een dier. Door een dier in de tijd te volgen, hoeven we minder dieren in te zetten voor grieponderzoek. PET-CT helpt ook de experimenten meer te standaardiseren. Ook hierdoor hebben we minder dieren nodig.

  Verfijning

  Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken. PET-CT is een duidelijke verfijning van het influenza-infectiemodel. Hierdoor kunnen we griepverschijnselen vroegtijdig herkennen.

  Dankzij PET-CT kunnen we griepverschijnselen al in een vroegtijdig stadium meten. Dit voorkomt onnodig lijden.

  Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.

   

  
• Dengue

  Dengue: knokkelkoorts

  In de tropen is de regentijd het seizoen met veel muggen. De meeste dengue-infecties vinden daarom plaats tijdens het regenseizoen. Er is geen therapie of medicijn, maar goede medische zorg verhoogt de kans op overleven. Naar schatting belandt ieder jaar een half miljoen mensen in het ziekenhuis met ernstige dengue, soms met levensbedreigende complicaties. Hierdoor zijn lokale ziekenhuizen tijdens een dengue-epidemie ernstig overbelast. Een medicijn tegen knokkelkoorts zou een grote vooruitgang zijn voor de hele medische zorg in de tropen.

  Tweede denguevirus-infectie geeft extra kans op complicaties

  Er zijn vier subtypes van het denguevirus, die erg op elkaar lijken. Infectie door één bepaald subtype zorgt ervoor dat iemand zijn hele leven beschermd is tegen dat ene subtype. Een tweede infectie met een ander subtype vergroot de kans op ziekte en ernstige complicaties. Een fenomeen dat onder wetenschappers bekendstaat als ‘antibody mediated enhancement’.

  Vaccin om infectie te voorkomen

  Een vaccin is de meest efficiënte manier om een infectieziekte te voorkomen. Normaal gesproken traint een vaccin het afweersysteem, zodat het later het virus kan aanvallen en opruimen. Voor knokkelkoorts ligt dit nèt even anders.

  Er is een commercieel knokkelkoortsvaccin beschikbaar maar dat is niet voor iedereen geschikt. In uitzonderlijke gevallen kan het denguevaccin een denguevirus-infectie verergeren. Dit komt door het hierboven beschreven ‘antibody mediated enhancement’. Daarom adviseert de WHO (World Health Organization) om het vaccin alleen te gebruiken bij mensen die in een gebied wonen waar knokkelkoorts heel vaak voorkomt, en waar de kans dus groot is dat mensen al een afweerreactie tegen denguevirus hebben. Het vaccin beschermt deze mensen dan tegen een gevaarlijke tweede infectie.

  Het huidige vaccin is niet geschikt voor jonge mensen of toeristen. Wereldwijd wordt gewerkt aan een beter vaccin, dat wèl voor iedereen geschikt is.

  Antivirale middelen

  Een andere manier om ernstige complicaties van denguevirus te voorkomen is door het virus heel specifiek te remmen. Bijvoorbeeld met antivirale middelen, die voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt. Er is nog geen antiviraal middel beschikbaar voor het denguevirus.

  Onderzoek BPRC

  BPRC test experimentele denguevirus-vaccins en medicijnen in een zogenaamd infectiemodel. Dit doen we pas nadat ze aan alle bekende voorwaarden voldoen. Meer informatie hierover staat onder het kopje "Afweersysteem en vaccins" meer naar boven op deze pagina.

  Voor vaccins geldt dat we een paar weken na vaccinatie een buisje bloed afnemen. In het laboratorium onderzoeken we het bloed op de aanwezigheid van dengue-specifieke antilichamen. Als een denguevaccin het afweersysteem aanzet om antilichamen te maken is dit namelijk een eerste aanwijzing dat het vaccin zou kunnen werken. Daarna testen we of de antilichamen ook echt functioneel zijn.  Dit gebeurt via een gecontroleerde en reproduceerbare denguevirus-infectie, met een bekende hoeveelheid virus op een bepaald tijdstip.

  Resusapen vertonen geen uiterlijke ziekteverschijnselen na denguevirus-infectie. De hoeveelheid virus in bloed is daarom een belangrijke graadmeter. Hiervoor nemen we na infectie regelmatig een buisje bloed af, en testen het op de concentratie denguevirus.
   
  Iedere studie valt of staat met de juiste controles. Een virus bestaat uit erfelijk materiaal, omgeven door een wand. Een virus kan niet zelfstandig bestaan, maar heeft levende cellen nodig om zich te vermenigvuldigen. Het is geen levend wezen, maar het kan wel doodgaan. Om onjuiste conclusies te voorkomen – bijvoorbeeld omdat we de dieren blootstellen aan een (bijna) dood virus – zetten we ‘controledieren’ in. Zij krijgen geen vaccin, maar wel het virus.  

  Door de hoeveelheid virus in bloed en in de organen te vergelijken tussen gevaccineerde dieren en ongevaccineerde dieren kunnen we iets zeggen over de werkzaamheid van een experimenteel vaccin. En dus of het nuttig is om het verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen, of juist niet.

  Potentiële nieuwe medicijnen worden op een soortgelijke manier getest. Ook dan is de concentratie virus in het bloed en in organen een belangrijk gegeven. Het verschil tussen behandelde en onbehandelde dieren zegt iets over hoe goed een medicijn werkt.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor het denguevirus is nog niet bekend hoe immunologisch geheugen wordt gevormd en welke mechanismen van het afweersysteem hiervoor precies verantwoordelijk zijn. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een denguevirus-vaccin en het afweersysteem te onderzoeken.
  Experimentele medicijnen tegen het denguevirus kunnen we alleen testen in dieren die gevoelig zijn voor het denguevirus. In het bloed van resusapen kunnen we zien dat het virus zich vermenigvuldigt. Daarom zetten we deze apen in om experimentele medicijnen te testen.

  Vermindering

  We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten, maar nieuwe vaccins en medicijnen zijn hard nodig. Steeds meer vooronderzoek vindt plaats met proefdiervrije methoden. Maar uiteindelijk moeten we testen in een proefdier met een goed werkend afweersysteem, dat wel bevattelijk is voor het virus.

  Verfijning

  Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken.

  Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.

   

  
• West Nijl

  Het westnijlvirus

  Hoe beschermen we onszelf tegen een virus dat zich in vogelvlucht verspreidt?

  Het westnijlvirus is een relatief onbekend virus maar we moeten het niet onderschatten.  Mede omdat onze eigen Europese steekmug het virus overdraagt.  

  Verspreiding van het westnijlvirus

  Het westnijlvirus werd voor het eerst ontdekt in 1937, in het West Nijl-district in Oeganda. Sinds de jaren negentig is dit virus neergestreken in Europa en Amerika.
  Vogels zijn de voornaamste gastheren voor het westnijlvirus, vooral merels en kauwen. Hun bloed kan enorme hoeveelheden virus bevatten. Muggen die zich voeden op geïnfecteerde vogels, kunnen het virus niet alleen doorgeven aan andere vogels, maar ook aan mensen en paarden.

  Westnijlkoorts

  De meeste mensen merken niets van een westnijlvirusinfectie. Een op de vijf vertoont griepachtige verschijnselen, ook wel bekend als de ‘westnijlkoorts’. Bij minder dan een procent van de patiënten leidt het westnijlvirus tot ernstige complicaties, zoals ontstekingen in de hersenen. Voor mensen met minder weerstand kan het virus zelfs dodelijk zijn.

  Vaccins

  Een vaccin is de meest efficiënte manier om een infectieziekte te voorkomen. Een vaccin traint het afweersysteem om het virus te herkennen en aan te vallen. Voor paarden bestaan verschillende westnijlvirusvaccins, maar deze zijn niet goedgekeurd voor mensen. Aan vaccins voor mensen wordt gewerkt.

  Onderzoek BPRC

  BPRC helpt hieraan mee. Bijvoorbeeld door experimentele vaccins te testen. Eerst met proefdiervrije laboratoriumtests. En, alleen wanneer het vaccin aan alle bekende voorwaarden voldoet, in een zogenaamd infectiemodel. Meer informatie over vaccins staat onder het kopje "Afweersysteem en vaccins" meer naar boven op deze pagina.

  BPRC heeft hiervoor twee modellen opgezet. Zowel resusapen als penseelapen zijn bevattelijk voor het westnijlvirus en hebben een afweersysteem dat veel lijkt op dat van mensen. En de westnijlvirusinfectie in deze apen lijkt sterk op de infectie in mensen. Om die redenen zetten we deze dieren in om experimentele vaccins te testen. We vaccineren de dieren, nemen een beetje bloed af en onderzoeken dat in het laboratorium. Als we westnijlvirusspecifieke antilichamen aan kunnen tonen is dit een eerste aanwijzing dat het vaccin zou kunnen werken. Om te onderzoeken of het vaccin ècht beschermt tegen infectie om stellen we de dieren bloot aan het virus. De infectie gebeurt dan onder gecontroleerde en reproduceerbare omstandigheden met een bekende hoeveelheid virus op een bepaald tijdstip. Resusapen vertonen geen uiterlijke ziekteverschijnselen na westnijlvirusinfectie. Daarom nemen we regelmatig een buisje bloed af, dat we vervolgens onderzoeken op de concentratie westnijlvirus en immunologische markers.

  Iedere studie valt of staat met de juiste controles. Een virus bestaat uit erfelijk materiaal, omgeven door een wand. Het kan niet zelfstandig bestaan, maar heeft levende cellen nodig om zich te vermenigvuldigen. Een virus is geen levend wezen, maar kan wel doodgaan. Om onjuiste conclusies te voorkomen - omdat we de dieren blootstellen aan een (bijna) dood virus – zetten we ‘controledieren’ in. Zij krijgen geen vaccin, maar wel het virus.

  Een goed werkend experimenteel vaccin stimuleert het afweersysteem waardoor de virus infectie geremd wordt. Daarom vergelijken we het verloop van de infectie tussen gevaccineerde en niet gevaccineerde controledieren. Dit doen we onder andere door de hoeveelheid virus in het bloed en de organen te meten. Wanneer we meetbaar minder virus terugvinden in de gevaccineerde apen dan in de controledieren dan is dit een belangrijke aanwijzing dat het vaccin zijn werk doet en of het nuttig is om het vaccin verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen, of juist niet.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor het westnijlvirus is nog niet bekend hoe immunologisch geheugen wordt gevormd en welke mechanismen van het afweersysteem hiervoor precies verantwoordelijk zijn. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een westnijlvirusvaccin en het afweersysteem te onderzoeken.

  Vermindering

  We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten, maar nieuwe vaccins en medicijnen zijn hard nodig. Steeds meer vooronderzoek vindt plaats met proefdiervrije methoden. Maar uiteindelijk moet het vaccin of medicijn altijd nog getest worden in een proefdier met een goed werkend afweersysteem, dat wel bevattelijk is voor het virus.

  Verfijning

  Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken.

  Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.

   

   

  
• Zika

  Zikavirus

  Hoe een vaccin ernstige geboorteafwijkingen kan voorkomen

  Proefdieronderzoek heeft aangetoond dat het zikavirus hersenafwijkingen kan veroorzaken bij ongeboren baby’s. Wetenschappers over de hele wereld werken aan een vaccin om toekomstige moeders en hun ongeboren kinderen te beschermen tegen zikavirus.

  Wat is het zikavirus?

  In 1947 deden wetenschappers onderzoek naar de gelekoortsmug in Uganda. Hierbij ontdekte ze per toeval een nieuw virus. Ze noemde het zikavirus, naar het Zika forest, waar het ontdekt werd. Zikavirus bleef lange tijd onder de radar. Tot het in 2016 in verband werd gebracht met aangeboren hersenafwijkingen in Zuid-Amerika.

  Verspreiding van het zikavirus

  De gelekoortsmug (Aedus Aegypti) draagt het zikavirus over. Deze mug kwam oorspronkelijk alleen voor in Afrika, maar heeft zich inmiddels verspreid over alle (sub)tropische gebieden. Overal waar de gelekoortsmug voorkomt, kan zikavirus worden ‘geïmporteerd’ en zich verder verspreiden. Dit is inmiddels in de meeste landen gebeurd.

  Zikakoorts

  De meeste mensen die het zikavirus oplopen, merken niets van de infectie. Ongeveer 1 op de 5 krijgt zikakoorts; een relatief milde ziekte, die gepaard gaat met koorts, oogontsteking, huiduitslag en spierpijn. Zika-infectie tijdens zwangerschap daarentegen zorgt voor een sterk verhoogde kans op een aangeboren hersenafwijking. Verder zijn er zeldzame gevallen bekend van door het zikavirus veroorzaakte neurologische complicaties, zoals het Guillain-Barré-syndroom, een ziekte van door aantasting van perifere neuronen.

  Zikavirus; onderzoek BPRC

  Er zijn géén aanwijzingen dat mensen twee keer geïnfecteerd kunnen worden met het zikavirus. Dit betekent dat het zikavirus het afweersysteem activeert om een immunologisch geheugen op te bouwen. Zodoende kan een vaccin, in theorie, een zikavirus-infectie voorkomen. Daarom moeten experimentele vaccins worden getest. Eerst via proefdiervrije laboratoriumtests. En, alleen wanneer het vaccin aan alle bekende voorwaarden voldoet, in een zogenaamd infectiemodel. Meer informatie over vaccins staat onder het kopje "Afweersysteem en vaccins" meer naar boven op deze pagina.

  BPRC test experimentele zikavirus-vaccins in resusapen. Een paar weken na vaccinatie nemen we een buisje bloed af bij de dieren. In het laboratorium onderzoeken we het bloed op de aanwezigheid van zika-specifieke antilichamen. Deze antilichamen zijn namelijk een eerste aanwijzing dat het vaccin zou kunnen werken. Daarna testen we of de antilichamen ook echt functioneel zijn.  Dit gebeurt met een infectie onder gecontroleerde en reproduceerbare omstandigheden, met een bekende hoeveelheid virus op een bepaald tijdstip.

  Resusapen vertonen geen uiterlijke ziekteverschijnselen na zikavirus-infectie. De hoeveelheid virus in bloed is daarom een belangrijke graadmeter voor de infectie. Hiervoor nemen we na infectie regelmatig een buisje bloed af, en testen het op de concentratie zikavirus.

  Iedere studie valt of staat met de juiste controles. Een virus bestaat uit erfelijk materiaal, omgeven door een wand. Een virus kan niet zelfstandig bestaan, maar heeft levende cellen nodig om zich te vermenigvuldigen. Het is geen levend wezen, maar het kan wel doodgaan. Om onjuiste conclusies te voorkomen – bijvoorbeeld omdat we de dieren blootstellen aan een (bijna) dood virus – zetten we ‘controledieren’ in. Zij krijgen geen vaccin, maar wel het virus.
   
  Door de hoeveelheid virus in bloed en in de organen te vergelijken tussen gevaccineerde dieren en ongevaccineerde dieren kunnen we iets zeggen over de werkzaamheid van een experimenteel vaccin. En dus of het nuttig is om het verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen, of juist niet.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt, moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor het zikavirus is nog niet bekend hoe immunologisch geheugen wordt gevormd en welke mechanismen van het afweersysteem hiervoor precies verantwoordelijk zijn. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een zikavaccin en het afweersysteem te onderzoeken.

  Vermindering

  We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten. Bijvoorbeeld door meerdere experimentele vaccins te testen in één experiment. Hierdoor hebben we minder controledieren nodig per vaccin.

  Verfijning

  Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken.

  Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.

   

  
• Riftvalleikoorts

  Riftvalleikoorts bedreiging

  In de jaren dertig van de vorige eeuw werd in de Grote Riftvallei in Kenia een virus ontdekt. De riftvalleikoorts die door dit virus ontstaat, kan dodelijk zijn voor landbouwhuisdieren als runderen en schapen. Nederland heeft veel landbouwhuisdieren. Als het riftvalleivirus in ons land terechtkomt, zal dat zeer grote gevolgen hebben voor onze landbouwsector.

  Hoe kan dat riftvalleivirus Nederland bereiken?

  Muggen dragen het riftvalleivirus over. En niet alleen (sub)tropische muggen, maar ook Europese steekmuggen. In de loop der jaren verspreidde het virus zich over Afrika en de vrees bestaat dat het op een zeker moment ook Europa bereikt. De Nederlandse overheid speelt hierop in door onderzoek naar een vaccin te financieren.

  Riftvalleikoorts

  In pasgeboren lammeren is het overlijdenspercentage na infectie vrijwel 100%. Het neemt af met leeftijd, van de volwassen schapen gaat nog altijd zo’n 20% dood. Daarnaast veroorzaakt het virus in drachtige schapen massaal abortus.

  Ook mensen kunnen geïnfecteerd raken; via de beet van een geïnfecteerde mug of door contact met bloed van geïnfecteerde dieren. Mensen kunnen tijdelijk of permanent blind worden. Andere symptomen zijn inwendige bloedingen en uitvallende organen. Ongeveer een op de honderd mensen overlijdt aan het virus.

  Vaccins

  De meest efficiënte manier om een infectieziekte te voorkomen, is met een vaccin. Voor landbouwhuisdieren bestaan verschillende riftvalleivirus-vaccins, maar die gaan gepaard met een aantal nadelen. Ze zijn of niet voldoende werkzaam of niet veilig. Bovendien maakt vaccinatie van de veestapel het onmogelijk het echte virus te detecteren. Laboratoriumtests kunnen namelijk geen onderscheid maken tussen vaccin en echte infectie. Daarom investeert de Nederlandse overheid in een beter vaccin.

  Onderzoek BPRC

  BPRC werkt hieraan mee. Om experimentele riftvalleivirus-vaccins te kunnen testen, hebben we een riftvalleivirus-infectiemodel opgezet in penseelapen. Apen krijgen een heel kleine hoeveelheid virus onder de huid gespoten; vergelijkbaar met een muggenbeet. De dagen na infectie nemen we een klein beetje bloed af. Dat bloed testen we op de aanwezigheid van riftvalleivirus. Aan het einde van de studie onderzoeken we de verschillende organen op aanwezigheid van het virus.

  Het infectiemodel gebruiken we om experimentele vaccins te onderzoeken. Dit doen we door het verloop van de infectie te vergelijken tussen gevaccineerde en ongevaccineerde dieren. Want iedere studie valt of staat met de juiste controles.

  Een goed werkend experimenteel vaccin stimuleert het afweersysteem waardoor de virus infectie geremd wordt. Daarom vergelijken we het verloop van de infectie tussen gevaccineerde en niet gevaccineerde controledieren. Dit doen we onder andere door de hoeveelheid virus in het bloed en de organen te meten. Wanneer we meetbaar minder  virus terugvinden in de gevaccineerde apen dan in de controle dieren dan is dit een belangrijke aanwijzing dat het vaccin zijn werk doet en of het nuttig is om het vaccin verder te ontwikkelen voor gebruik in mensen.

  Zoektocht naar alternatieven voor dierproeven

  Iedereen die in Europa met proefdieren werkt moet aangeven waarom het onderzoek niet op een andere manier uitgevoerd kan worden. Kan het niet proefdiervrij? Met minder dieren? En welke technieken zijn beschikbaar om het ongerief van de dieren zo klein mogelijk te houden?

  Vervanging

  Om een experimenteel vaccin te testen, is een goed werkend afweersysteem nodig. Een vaccin moet een immunologisch geheugen activeren. Voor het riftvalleivirus is nog niet bekend hoe immunologisch geheugen wordt gevormd en welke mechanismen van het afweersysteem hiervoor precies verantwoordelijk zijn. Daarom is er nog geen vervangende techniek om de complexe interactie tussen een riftvalleivirus-vaccin en het afweersysteem te onderzoeken.

  Vermindering

  We streven ernaar zo weinig mogelijk dieren in te zetten, maar nieuwe vaccins en medicijnen zijn hard nodig. Steeds meer vooronderzoek vindt plaats met proefdiervrije methoden. Maar uiteindelijk moet het vaccin of medicijn getest worden in een proefdier met een goed werkend afweersysteem, dat wel bevattelijk is voor het virus.

  Verfijning

  Het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid definieert verfijning van dierproeven als volgt; verfijning van dierproeven is erop gericht het ongerief voor proefdieren te verminderen en/of hun welzijn zo optimaal mogelijk te maken.

  Goede leefomstandigheden is een belangrijk onderdeel van ons proefdierbeleid. Bij BPRC zitten dieren nooit alleen, maar ze zijn sociaal gehuisvest en er is een intensief programma voor kooiverrijking. Ook trainen we de dieren, zodat experimenten zo min mogelijk stress voor hen opleveren.

   

  
• Tuberculose

  Tuberculose

  Tuberculose is en blijft één van de ernstigste infectieziekten ter wereld. Naar schatting sterft iedere twintig seconden iemand aan de gevolgen van besmetting met ‘Mycobacterium tuberculosis’. Bovendien is ongeveer een kwart van de wereldbevolking ongemerkt geïnfecteerd, zodat een nieuwe uitbraak altijd op de loer ligt. De ontwikkeling van nieuwe therapieën is een dringende noodzaak.

  Tegen de gevolgen van infectie op jonge leeftijd is al tientallen jaren een effectief vaccin op de markt: BCG (Bacille Calmette-Guérin). Dit vaccin blijkt echter onvoldoende werkzaam tegen de levensbedreigende ‘tuberculoïde’ longontsteking op latere leeftijd. Bovendien kan dit vaccin bij mensen met een verstoorde afweer ernstige bijwerkingen veroorzaken. Daarnaast steken steeds vaker antibioticum-resistente stammen de kop op. Hierdoor is de ziekte steeds lastiger te behandelen.

  Waarom betere geneesmiddelen nodig zijn

  Weliswaar zijn naast het BCG vaccin ook antibiotica beschikbaar, maar bij besmetting met Mycobacterium tuberculosis duurt een dergelijke behandeling vele maanden (i.p.v. slechts enkele dagen). Om tuberculose optimaal te bestrijden, is daarom een beter vaccin (of vaccinatieschema) hard nodig, zowel met het oog op preventie als genezing (therapie).

  De noodzaak van betere geneesmiddelen is duidelijk. Toch blijkt een vlotte ontwikkeling van effectieve therapieën lastig. In de weg staan 1) een gebrekkig inzicht in beschermende mechanismen tegen TB van de mens als gastheer, en 2) de diverse afweer-ontwijkende strategieën van de ziekteverwekker, Mycobacterium tuberculosis. Veel van deze vragen kunnen beantwoord worden in een proefdiermodel.

  Voorspellende waarde en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen

  In het onderzoek naar betere preventie en behandeling kunnen makaken een belangrijke rol vervullen. Deze apen lijken veel op de mens. Denk aan gelijkenis van het immuunsysteem, maar vooral ook aan de vatbaarheid voor tuberculose en de manier waarop de ziekte zich, net als in de mens, in makaken manifesteert. Net als bij de mens lijkt ook de beschermende werking van het BCG vaccin in apen variabel. De voorspellende waarde van de makaak voor de mens is in dit geval beter dan ieder ander diermodel.

  Zowel in de mens als in apen onderdrukt BCG weliswaar de ziekte, maar beschermt niet tegen infectie met Mycobacterium tuberculosis. Er is dan ook ruimte voor de ontwikkeling van een beter vaccin dan wel een andere therapie. De aap biedt perspectief om de werking hiervan te evalueren in een ‘op-de-mens-gelijkend’ model.

  Meer inzicht

  Na uitgebreid vooronderzoek testen we nieuwe vaccinkandidaten in apenmodellen op veiligheid (het wel of niet optreden van bijwerkingen), immunogeniteit en beschermende werking. Dit onderzoek biedt de kans om onder gecontroleerde omstandigheden complexe interacties tussen ziekteverwekker (pathogeen) en gastheer te ontrafelen. Op basis van resultaten en meer inzicht in deze infectieziekte, proberen we bij te dragen aan het ontwerp van verbeterde therapieën.

  Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

  Voor een deel van al het TB onderzoek zijn apen de best bruikbare modeldieren. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

   

  
• Malaria

  Malaria

  Jaarlijks sterven bijna een half miljoen mensen door malaria. Slachtoffers zijn vooral kinderen onder de vijf jaar in Afrika, ten zuiden van de Sahara. Er zijn wel geneesmiddelen beschikbaar, maar die werken vaak al snel niet meer omdat de parasiet resistent wordt. En goed werkende vaccins zijn nog niet beschikbaar.

  Per jaar gaan bijna een half miljoen mensen dood aan de meest ernstige vorm van malaria, die vooral de armste bevolkingsgroepen in de wereld treft. Daarnaast bestaat er een andere vorm van malaria die weliswaar minder vaak dodelijk is, maar wel ernstige ziekte kan veroorzaken. Deze wijdverspreide vorm van malaria (‘vivax malaria’) zorgt jaarlijks voor 14 miljoen ziektegevallen.

  Wat de parasieten doen

  De boosdoeners bij malaria zijn parasieten, overgebracht door muggen. Na een muggenbeet komen enkele honderden parasieten uiteindelijk via de bloedbaan in de lever terecht, waar ze zich normaal gesproken binnen twee weken ontwikkelen en vermenigvuldigen. Vervolgens barst de levercel open, waarop al die nieuwe parasieten de bloedinfectie veroorzaken waar mensen ziek van worden. Alsof dat al niet erg genoeg is, bleek dertig jaar geleden dat er een malariasoort is waarbij een deel van de parasieten ‘slapend’ achterblijft in de lever. Sinds enige tijd is er wel wat meer bekend over de biologie van deze ‘slapende’ parasiet.

  Wat onderzoek ingewikkeld maakt

  Zowel nieuwe effectieve medicijnen als vaccins zijn onmisbaar bij de missie om malaria uit te roeien; hét doel van onderzoekers en beleidsmakers. Onderzoek naar vaccins en geneesmiddelen is erg lastig. Dat komt omdat de malariaparasiet een ingewikkelde levenscyclus heeft. Met als opvallend kenmerk dat de parasiet niet alleen in de malariamug een ontwikkeling doormaakt, maar ook in de lever en daarna in het bloed van de mens. Daarnaast is de parasiet heel erg goed in staat om in de mens te overleven. De natuurlijke afweer van de mens kan de parasiet niet goed opruimen. Met vaccins zullen we het beter moeten doen.

  Hoe we onderzoek doen

  Studies met malariaparasieten in resusapen zijn een goede weergave van wat er in de mens gebeurt. Malariaparasieten in mensen en resusapen zijn namelijk nauw verwant aan elkaar. Apenparasieten kunnen ook mensen besmetten door de nauwe verwantschap. Daarnaast lijken ook het afweersysteem en metabolisme op elkaar. Bovendien komt de unieke eigenschap van een van de belangrijkste menselijke parasieten (dat hij in de lever ‘slapende’ parasieten vormt) ook voor bij enkele malariaparasieten in de aap. Zodoende zijn apenmodellen bijzonder geschikt voor het preklinisch testen* van nieuwe geneesmiddelen en vaccins op veiligheid en werkzaamheid.

  Naast studies met proefdieren besteden we veel aandacht aan het verminderen van het proefdiergebruik, bijvoorbeeld door het opzetten van kweeksystemen voor de verschillende parasietvormen.

  Waar we ons op richten

  Een belangrijk deel van ons onderzoek is gericht op het ontdekken van nieuwe vaccins en geneesmiddelen. In de beginfase gebruiken we vooral in de reageerbuis gekweekte parasieten. Met behulp van de modernste technieken proberen we te begrijpen wat de achilleshiel van de parasiet is. Ook testen wij in een door ons ontwikkeld reageerbuismodel nieuwe geneesmiddelen op 'slapende' levervormen van de parasiet.  Alleen de in de reageerbuis geteste werkzame stoffen, testen we vervolgens in het apenmodel op werkzaamheid tegen een echte malaria-infectie.

  * BPRC heeft een nieuw vaccin (AMA1 genaamd) tegen malaria ontwikkeld. Dit vaccin biedt bescherming tegen de bloedvormen van de parasiet. Het preklinisch werk in apenmodellen heeft ertoe geleid dat dit vaccin in mensen getest kon worden. Proeven in Parijs en Burkina Faso hebben laten zien dat het vaccin veilig is en een afweerreactie opwekt. Verder onderzoek in mensen moet uitwijzen of dit vaccin kan bijdragen om daadwerkelijk bescherming tegen malaria te geven.

  Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

  Medisch onderzoek kan nog steeds niet zonder het gebruik van dieren. Cellen in een schaaltje kunnen zich tenslotte heel anders gedragen dan in een complex geheel als het afweersysteem. Bij een klein deel van deze onderzoeken zijn apen de meest geschikte proefdieren voor het bestuderen van ernstige ziekten bij de mens. In Nederland bepaalt de wet dat apen alleen als proefdier mogen dienen wanneer er geen alternatief voorhanden is.

   

  

Neurobiologie & veroudering

• Neurodegeneratieve ziektes zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson

  Neurodegeneratieve ziektes zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson

  Naarmate mensen ouder worden, worden ze vatbaarder voor verschillende gezondheidsproblemen, waaronder neurodegeneratieve ziektes. Neurodegeneratieve ziektes zijn aandoeningen waarbij in toenemende mate zenuwcellen in het brein beschadigd raken en/of afsterven. Dit veroorzaakt problemen met het mentaal functioneren en beperkt de dagelijkse activiteiten. Veelvoorkomende neurodegeneratieve ziektes zijn bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Deze ziektes zijn vaak chronisch, invaliderend, ongeneeslijk en kunnen grote invloed hebben op de kwaliteit van leven van getroffen personen en hun families.

  Wat we weten

  In de afgelopen jaren is het aantal gevallen van neurodegeneratieve ziektes aanzienlijk toegenomen, met name in ontwikkelde landen. Dit komt door verschillende factoren, waaronder de vergrijzing van de bevolking, veranderingen in levensstijl en verbeterde diagnostische mogelijkheden. Omdat mensen steeds ouder worden, verwachten we dat neurodegeneratieve ziektes vaker zullen gaan voorkomen, wat druk zal leggen op de zorg en de samenleving als geheel.

  Naast het ouder worden en erfelijke risico’s kan ook de omgeving invloed hebben op het krijgen van neurodegeneratieve ziektes. Er zijn aanwijzingen dat bepaalde virussen het risico op Alzheimer en Parkinson kunnen vergroten, maar bijvoorbeeld ook dat beweging en gezonde voeding kunnen bijdragen aan (cognitief) gezond ouder worden.

  De rol van BPRC in de strijd tegen veroudering

  Bij BPRC kijken we naar:

  • De hersenen, verschillende hersencellen en omringende hersenvocht
  • Veranderingen in bloedsamenstelling bij veroudering

   

  De hersenen, verschillende hersencellen en omringende hersenvocht

  Wij doen onderzoek naar de hersenen. Hiervoor verzamelen we hersenen en hersenvocht van zowel onze zieke als normaal verouderde apen. We ontleden de hersenen en slaan zoveel mogelijk materiaal gestructureerd op voor onderzoek. Zo bouwen we aan een hersenbiobank die we kunnen gebruiken om allerlei onderzoeksvragen te beantwoorden. Bij BPRC gebruiken we deze weefsels voor onderzoek naar het verouderen van het brein en (het ontstaan van) neurodegeneratieve aandoeningen. Daarnaast kunnen we door de hersenweefselbank wereldwijd ook andere onderzoekers helpen met het beantwoorden van belangrijke vragen in het hersenonderzoek en veroudering.

  Neuroinflammatie

  Neuroinflammatie betekent dat er ontstekingsreacties in de hersenen aanwezig zijn, voornamelijk veroorzaakt door de gliacellen. Deze cellen worden ook wel de immuuncellen van het brein genoemd. We onderzoeken hoe gliacellen veranderen als je ouder wordt. Deze cellen laten onderling veel verschil zien in bijvoorbeeld hun vorm en functie, waar in de hersenen ze zitten, maar ook hoe ze veranderen tijdens veroudering. Zo kunnen we begrijpen hoe verschillende delen van hersenen functioneren en reageren op ziektes. Dit leert ons hoe gliacellen samenwerken met andere cellen in hun omgeving en uiteindelijk helpt dit bij het bedenken van specifieke behandelingen voor ziektes van het zenuwstelsel.

  Neuropathologie

  Ziektes die je hersenen aantasten gaan naast neuroinflammatie vaak gepaard met beschadigingen van zenuwcellen en ophopingen van eiwitten in de hersenen. Deze processen nemen toe naarmate deze ziektes erger worden. Echter, ook bij gezonde mensen vinden deze processen plaats op latere leeftijd maar leidt dit niet altijd tot ziekte. Het is nog niet bekend wanneer dit wel leidt tot problemen in het functioneren van de hersenen, met verminderde kwaliteit van leven als gevolg. Wij willen weten of we bij apen kunnen onderzoeken hoe deze ziektes tot stand komen. Hiervoor kijken we of dezelfde veranderingen plaatsvinden bij ouder wordende apen die horen bij ouderdom en neurodegeneratieve ziektes zoals we dit zien bij mensen. Op deze manier willen we begrijpen hoe veroudering verloopt bij apen en hoe dat vergelijkbaar is met mensen.

  Veranderingen in bloedsamenstelling bij veroudering

  Veroudering zorgt voor veel veranderingen in het hele lichaam, waarvan vele een afdruk achterlaten in de bloedsamenstelling. Uit eerder onderzoek is gebleken dat deze veranderingen een effect kunnen hebben op verschillende organen, waaronder de hersenen. Om dit te achterhalen onderzoeken we hoe de bloedsamenstelling bij mensen verandert met de leeftijd.

  Om de verandering in bloedsamenstelling tijdens het ouder worden te onderzoeken hebben we eiwitmetingen (in menselijk bloed) uit verschillende studies gecombineerd. Daarin hebben we een aantal eiwitten ontdekt die sterk verbonden zijn met ouderdomsziektes, zoals problemen met organen en dementie. Wat interessant is, is dat de mate van aanwezigheid van deze eiwitten in het bloedplasma niet alleen een goede indicatie lijkt te zijn van hoe oud iemand is, maar ook hoe gezond iemand is.

  Waarom apen nodig zijn voor onderzoek

  Met het bloed, de hersenen en hersenvocht van apen doen we analyses en deze vergelijken we met analyses uit onderzoek bij mensen. Dit leert ons of apen een goed model zijn om verder verloop van deze ziekteprocessen en het ontstaan van neurodegeneratieve ziektes te bestuderen. Wij streven ernaar om met ons onderzoek een belangrijke bijdrage te leveren om uiteindelijk dergelijke ziektes te stoppen in mensen.

   

  
• Langdurige neurologische gevolgen van COVID-19

  Langdurige neurologische gevolgen van COVID-19

  Ook doen we onderzoek naar langdurige effecten na een COVID-19 infectie. Mensen met COVID-19 krijgen in het begin last van de luchtwegen, maar kunnen ook neurologische symptomen merken. Sommigen ervaren zelfs voor langere tijd een verscheidenheid aan neurologische gevolgen na de COVID-19 infectie zelf, het zogeheten post-COVID-syndroom of langdurige (LONG) COVID. We onderzoeken de rol van hersenontsteking en veranderingen in de zenuwcellen om te begrijpen hoe het coronavirus de hersenen beïnvloedt.

  We onderzoeken de effecten van COVID-19-infectie op de hersenen bij apen. Door een PET-CT scan zien we dat de ontsteking in het brein een actief en continu proces is, zelfs weken na de COVID-19 infectie. Ook kijken we naar de hersenen van overleden dieren. We zien een duidelijke reactie van gliacellen en doen nu verder onderzoek naar de mogelijke gevolgen van deze veranderingen op andere cellen in het brein, ook langere tijd na de infectie.